Tazemetostat w skojarzeniu z umbralizybem i ublituksymabem w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka grudkowego

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub przedstawiciela ustawowego
• Wiek: >= 18 lat
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie chłoniaka grudkowego stopnia 1-3a według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z oceną hematopatologiczną w placówce uczestniczącej
• Choroba nawrotowa/oporna na leczenie po co najmniej 2 liniach leczenia ogólnoustrojowego, w tym przeciwciała anty-CD20. Nawrót musi być potwierdzony histologicznie (z przeglądem hematopatologicznym w instytucji uczestniczącej). Wyjątki mogą być przyznane za zgodą PI badania
• Aktywna choroba wymagająca leczenia zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego
• Powiększenie węzłów chłonnych mierzalne radiologicznie lub pozawęzłowy nowotwór złośliwy z co najmniej jednym ogniskiem choroby >= 1,5 cm w najdłuższym wymiarze
• Całkowite wyleczenie z ostrych skutków toksycznych (z wyjątkiem łysienia) do <= stopnia 1 w stosunku do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej

• Bez zajęcia szpiku kostnego: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=≥ 1000/mm^3

  • UWAGA: Czynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 14 dni od oceny ANC, chyba że cytopenia jest wtórna do zajęcia choroby.

• Z zajęciem szpiku kostnego: ANC >= 500/mm^3

  • UWAGA: Czynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 14 dni od oceny ANC, chyba że cytopenia jest wtórna do zajęcia choroby.

• Bez zajęcia szpiku kostnego: Płytki krwi >= 50 000/mm^3

  • UWAGA: Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 7 dni od oceny liczby płytek krwi, chyba że cytopenia jest wtórna do zajęcia choroby.

• Z zajęciem szpiku kostnego: Płytki krwi >= 30 000/mm^3

  • UWAGA: Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 7 dni od oceny liczby płytek krwi, chyba że cytopenia jest wtórna do zajęcia choroby.

• Hemoglobina >= 8 g/dl

  • UWAGA: Niedozwolona transfuzja erytropoetyny i/lub koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że występuje choroba Gilberta lub zajęcie wątroby przez chłoniaka)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min na 24-godzinne badanie moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed cyklem 1 dzień 1

• Zgoda kobiet w wieku rozrodczym* na jednoczesne stosowanie 2 niezawodnych metod antykoncepcji (w tym jednej wysoce skutecznej i jednej skutecznej metody antykoncepcji) oraz mężczyzn (w tym tych, którzy przeszli wazektomię) na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub powstrzymanie się od aktywność heteroseksualna w okresie badania począwszy od co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem tazemetostatu dla kobiet i 7 dni przed rozpoczęciem tazemetostatu dla mężczyzn, przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce tazemetostatu dla kobiet i 3 miesiące dla mężczyzn, i co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce ublituksymabu lub umbralizybu, w zależności od tego, co nastąpi później, zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet

  • Zdolność do zajścia w ciążę zdefiniowana jako brak sterylizacji chirurgicznej (kobiety) lub brak miesiączki przez > 1 rok (tylko kobiety).

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza interwencja terapeutyczna z dowolnym z poniższych: terapeutyczne przeciwciała przeciwnowotworowe w ciągu 3 tygodni (rytuksymab); immunokoniugaty radioaktywne lub toksynowe w ciągu 10 tygodni; wszystkie inne chemioterapie lub radioterapie w ciągu 3 tygodni przed pierwszym dniem protokołu terapii.
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor PI3K (w tym między innymi idelalizyb, duwelisib, copanlizyb i umbralizyb) lub inhibitor EZH2 (w tym między innymi tazemetostat).
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Autologiczny przeszczep hematologicznych komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy od dnia 1. protokołu terapii
• Duży zabieg chirurgiczny (w znieczuleniu ogólnym) w ciągu 30 dni od dnia 1 protokołu terapii. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z wszelkich toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed pierwszą dawką badanego leku
• Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów >= 20 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu (dopuszczalne jest krótkotrwałe stosowanie sterydów < 14 dni).
• Wymaga leczenia silnym lub umiarkowanym inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
• Znana historia nadwrażliwości lub anafilaksji na badany lek (leki), w tym aktywny produkt lub składniki pomocnicze
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym
• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego. Wyjątki obejmują nowotwory złośliwe leczone z zamiarem wyleczenia i brak znanej aktywnej choroby występującej przez >= 2 lata przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem; odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna (czerniak in situ) bez objawów choroby; odpowiednio leczone raki in situ (np. szyjki macicy, przełyku itp.) bez objawów choroby; bezobjawowego raka gruczołu krokowego leczonego za pomocą strategii „obserwuj i czekaj”.
• Wcześniejsze nowotwory złośliwe szpiku, w tym zespół mielodysplastyczny (MDS) lub obecność nieprawidłowości cytogenetycznych i (lub) molekularnych, o których wiadomo, że są związane z MDS lub nowotworami mieloproliferacyjnymi (MPN) (np. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Wszelkie dowody klonalnej hematopoezy w przesiewowej biopsji szpiku kostnego należy omówić z głównym badaczem (PI) przed włączeniem do badania
• Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, która może wpływać na wchłanianie, objawowa choroba zapalna jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub restrykcja żołądka i operacja bariatryczna, taka jak pomostowanie żołądka
• Znane czynne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, w tym zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy III lub IV zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association. Uwaga Pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem przedsionków mogą zostać włączeni do badania.
• Niemożność połknięcia i zatrzymania leku doustnego
• Klinicznie istotna niekontrolowana choroba, w tym aktywne zakażenie wymagające antybiotyków
• Szczepionki zawierające żywe wirusy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia protokołu terapii lub planowane podanie szczepionek zawierających żywe wirusy podczas terapii ublituksymabem
• Dowody na przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV, z wyłączeniem pacjentów, którzy byli wcześniej zaszczepieni przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w surowicy) lub przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub aktywny cytomegalowirus (CMV). Jeśli przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBc) są dodatnie, należy zbadać pacjenta na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Jeśli przeciwciała HCV są dodatnie, osobnik musi zostać oceniony na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV metodą PCR. Jeśli osobnik jest CMV IgG lub CMV IgM dodatni, należy go ocenić na obecność DNA CMV metodą PCR. Kwalifikują się pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na przeciwciała HBc i ujemnym DNA HBV w badaniu PCR. Kwalifikują się osoby z dodatnim wynikiem przeciwciał HCV i ujemnym HCV RNA metodą PCR. Kwalifikują się pacjenci, którzy są CMV IgG lub CMV IgM dodatni, ale są ujemni pod względem CMV DNA w badaniu PCR. Pacjenci z rozpoznanym zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie oraz pacjenci z dodatnim wynikiem anty-HBc z ujemnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badań przesiewowych muszą mieć możliwość przyjmowania leków przeciwwirusowych skutecznych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, takich jak między innymi enofowir lub entekawir
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Tylko kobiety: w ciąży lub karmiące piersią
• Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego.
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)