Tazemetostat em combinação com umbralisibe e ublituximabe para o tratamento de linfoma folicular recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado
• Idade: >= 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) =< 2
• Diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma folicular grau 1-3a de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), com revisão de hematopatologia na instituição participante
• Doença recidivante/refratária após pelo menos 2 linhas de terapia sistêmica incluindo um anticorpo anti-CD20. A recidiva deve ter sido confirmada histologicamente (com revisão hematopatológica na instituição participante). Exceções podem ser concedidas com a aprovação do PI do estudo
• Reunião de doença ativa que requer tratamento por decisão do médico assistente
• Linfadenopatia mensurável radiograficamente ou malignidade linfóide extranodal com um ou mais locais de doença >= 1,5 cm na dimensão mais longa
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) para <= Grau 1 para terapia anti-câncer anterior

• Sem envolvimento da medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >=≥ 1.000/mm^3

  • NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 14 dias após a avaliação de ANC, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença.

• Com envolvimento da medula óssea: CAN >= 500/mm^3

  • NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 14 dias após a avaliação de ANC, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença.

• Sem envolvimento da medula óssea: plaquetas >= 50.000/mm^3

  • NOTA: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 7 dias da avaliação de plaquetas, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença.

• Com envolvimento da medula óssea: plaquetas >= 30.000/mm^3

  • NOTA: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 7 dias da avaliação de plaquetas, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença.

• Hemoglobina >= 8 g/dL

  • NOTA: Nenhuma transfusão de eritropoetina e/ou concentrado de hemácias (pRBC) permitida dentro de 7 dias antes da triagem)
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) (a menos que tenha doença de Gilbert ou envolvimento hepático por linfoma)
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez sérico negativo nos 3 dias anteriores ao ciclo 1 dia 1

• Acordo entre mulheres com potencial para engravidar* em usar 2 métodos contraceptivos confiáveis ​​simultaneamente (incluindo um método contraceptivo altamente eficaz e um método contraceptivo eficaz) e homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) para usar um método contraceptivo altamente eficaz ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo começando pelo menos 28 dias antes de iniciar tazemetostat para mulheres e 7 dias antes de iniciar tazemetostat para homens, até pelo menos 6 meses após a última dose de tazemetostat para mulheres e 3 meses para homens, e pelo menos 4 meses após a última dose de ublituximabe ou umbralisibe, o que ocorrer depois, tanto para homens quanto para mulheres

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizada cirurgicamente (mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (somente mulheres).

Critério de exclusão:

• Intervenção terapêutica prévia com qualquer um dos seguintes: anticorpos terapêuticos anticancerígenos em 3 semanas (rituximabe); radio ou toxina-imunoconjugados dentro de 10 semanas; todas as outras quimioterapias ou radioterapias dentro de 3 semanas antes do dia 1 da terapia de protocolo.
• Exposição prévia a um inibidor de PI3K (incluindo, entre outros, idelalisib, duvelisib, copanlisib e umbralisib) ou um inibidor de EZH2 (incluindo, mas não limitado a, tazemetostat).
• Transplante alogênico prévio de células-tronco
• Transplante autólogo de células-tronco hematológicas dentro de 6 meses do dia 1 da terapia de protocolo
• Procedimento cirúrgico de grande porte (sob anestesia geral) dentro de 30 dias do Dia 1 da terapia de protocolo. Nota: Se um sujeito passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Uso crônico de corticosteroides >= 20 mg/dia de prednisona ou equivalente (uso de esteroides por curto prazo < 14 dias é permitido).
• Requer tratamento com um inibidor/indutor forte ou moderado do citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• História conhecida de hipersensibilidade ou anafilaxia ao(s) medicamento(s) do estudo, incluindo o produto ativo ou componentes do excipiente
• Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico
• História de malignidade prévia. As exceções incluem malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por >= 2 anos antes do início da terapia de protocolo; câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno (melanoma in situ) sem evidência de doença; carcinomas in situ adequadamente tratados (por exemplo, cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença; câncer de próstata assintomático tratado com a estratégia "observe e espere".
• História prévia de malignidades mieloides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD) ou presença de anormalidades citogenéticas e/ou moleculares sabidamente associadas a MDS ou neoplasias mieloproliferativas (MPN) (p. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Qualquer evidência de hematopoiese clonal na biópsia de medula óssea de triagem deve ser discutida com o investigador principal do estudo (PI) antes da inscrição
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado que provavelmente afeta a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como bypass gástrico
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma, incluindo envolvimento leptomeníngeo
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe III ou IV, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association. Observação Indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada podem se inscrever no estudo.
• Incapacidade de engolir e reter um medicamento oral
• Doença não controlada clinicamente significativa, incluindo infecção ativa que requer antibióticos
• Vacinas de vírus vivos dentro de 4 semanas após o início da terapia de protocolo ou administração planejada de vacinas de vírus vivos durante a terapia com ublituximabe
• Evidência de hepatite B crônica ativa (HBV, não incluindo pacientes com vacinação anterior contra hepatite B; ou anticorpo sérico positivo para hepatite B) ou infecção ativa crônica por hepatite C (HCV) ou citomegalovírus ativo (CMV). Se o anticorpo do núcleo do vírus da hepatite B (HBc) for positivo, o paciente deve ser avaliado quanto à presença de ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV por reação em cadeia da polimerase (PCR). Se o anticorpo HCV for positivo, o indivíduo deve ser avaliado quanto à presença de ácido ribonucleico (RNA) HCV por PCR. Se o sujeito for positivo para CMV IgG ou CMV IgM, o sujeito deve ser avaliado quanto à presença de DNA de CMV por PCR. Indivíduos com anticorpo HBc positivo e DNA HBV negativo por PCR são elegíveis. Indivíduos com anticorpo HCV positivo e RNA HCV negativo por PCR são elegíveis. Indivíduos que são positivos para CMV IgG ou CMV IgM, mas que são negativos para DNA de CMV por PCR são elegíveis. Pacientes com história prévia conhecida de hepatite B e aqueles com anti-HBc positivo com antígeno de superfície da hepatite B negativo (HBsAg) na triagem devem poder receber agentes antivirais eficazes contra a hepatite B, como, entre outros, enofovir ou entecavir
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Somente mulheres: Grávidas ou amamentando
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicasse a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com os procedimentos do estudo clínico.
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)