Tazemetostat en combinación con Umbralisib y Ublituximab para el tratamiento del linfoma folicular en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado
• Edad: >= 18 años
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma folicular grado 1-3a según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con revisión de hematopatología en la institución participante
• Enfermedad recidivante/refractaria después de al menos 2 líneas de terapia sistémica, incluido un anticuerpo anti-CD20. La recaída debe haber sido confirmada histológicamente (con revisión de hematopatología en la institución participante). Se pueden otorgar excepciones con la aprobación del PI del estudio
• Reunión de enfermedad activa que requiere tratamiento por decisión del médico tratante
• Linfadenopatía medible radiográficamente o malignidad linfoide extraganglionar con uno o más sitios de enfermedad >= 1,5 cm en su dimensión más larga
• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) a <= Grado 1 a la terapia anticancerígena previa

• Sin afectación de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=≥ 1000/mm^3

  • NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 14 días posteriores a la evaluación del ANC a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad.

• Con afectación de la médula ósea: RAN >= 500/mm^3

  • NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 14 días posteriores a la evaluación del ANC a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad.

• Sin afectación de la médula ósea: Plaquetas >= 50.000/mm^3

  • NOTA: Las transfusiones de plaquetas no están permitidas dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de plaquetas a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad.

• Con afectación de la médula ósea: Plaquetas >= 30.000/mm^3

  • NOTA: Las transfusiones de plaquetas no están permitidas dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de plaquetas a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad.

• Hemoglobina >= 8 g/dL

  • NOTA: No se permiten transfusiones de eritropoyetina y/o glóbulos rojos concentrados (pRBC) dentro de los 7 días previos a la selección)
• Bilirrubina total = < 1,5 X límite superior normal (ULN) (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert o compromiso hepático por linfoma)
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al ciclo 1 día 1

• El acuerdo de las mujeres en edad fértil* para usar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente (incluido un método anticonceptivo altamente efectivo y otro efectivo) y los hombres (incluidos aquellos que se han sometido a una vasectomía) para usar un método anticonceptivo altamente efectivo, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio desde al menos 28 días antes de iniciar tazemetostat para mujeres y 7 días antes de iniciar tazemetostat para hombres, hasta al menos 6 meses después de la última dosis de tazemetostat para mujeres y 3 meses para hombres, y al menos 4 meses después de la última dosis de ublituximab o umbralisib, lo que ocurra más tarde, tanto para hombres como para mujeres

  • Capacidad fértil definida como no esterilizada quirúrgicamente (mujeres) o no haber estado libre de menstruaciones durante > 1 año (solo mujeres).

Criterio de exclusión:

• Intervención terapéutica previa con cualquiera de los siguientes: anticuerpos anticancerígenos terapéuticos dentro de las 3 semanas (rituximab); inmunoconjugados de radio o toxina dentro de las 10 semanas; toda otra quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Exposición previa a un inhibidor de PI3K (que incluye, entre otros, idelalisib, duvelisib, copanlisib y umbralisib) o un inhibidor de EZH2 (que incluye, entre otros, tazemetostat).
• Trasplante alogénico previo de células madre
• Trasplante autólogo de células madre hematológicas dentro de los 6 meses del día 1 de la terapia del protocolo
• Procedimiento de cirugía mayor (bajo anestesia general) dentro de los 30 días del Día 1 de la terapia del protocolo. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Uso crónico de corticoides >= 20 mg/día de prednisona o equivalente (se permite el uso a corto plazo de esteroides < 14 días).
• Requiere tratamiento con un inhibidor/inductor fuerte o moderado del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad o anafilaxia a los fármacos del estudio, incluido el producto activo o los componentes del excipiente.
• Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico
• Antecedentes de malignidad previa. Las excepciones incluyen malignidad tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 2 años antes del inicio de la terapia del protocolo; cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o lentigo maligno (melanoma in situ) sin evidencia de enfermedad; carcinomas in situ adecuadamente tratados (por ejemplo, cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad; cáncer de próstata asintomático manejado con la estrategia de "observar y esperar".
• Historial previo de neoplasias malignas mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS) o presencia de anomalías citogenéticas y/o moleculares que se sabe que están asociadas con MDS o neoplasias mieloproliferativas (MPN) (p. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Cualquier evidencia de hematopoyesis clonal en la biopsia de médula ósea de detección debe discutirse con el investigador principal del estudio (PI) antes de la inscripción.
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como el bypass gástrico
• Compromiso activo conocido del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, incluido compromiso leptomeníngeo
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase III o IV según lo definido por la Clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Nota Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada pueden inscribirse en el estudio.
• Incapacidad para tragar y retener un medicamento oral
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa, incluida la infección activa que requiere antibióticos
• Vacunas de virus vivos dentro de las 4 semanas del inicio de la terapia del protocolo o administración planificada de vacunas de virus vivos durante la terapia con ublituximab
• Evidencia de hepatitis B activa crónica (VHB, sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B; o anticuerpos séricos positivos contra la hepatitis B) o infección por hepatitis C activa crónica (VHC) o citomegalovirus activo (CMV). Si el anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B (HBc) es positivo, el sujeto debe ser evaluado para detectar la presencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Si el anticuerpo contra el VHC es positivo, se debe evaluar al sujeto para detectar la presencia de ácido ribonucleico (ARN) del VHC mediante PCR. Si el sujeto es CMV IgG o CMV IgM positivo, se debe evaluar la presencia de ADN de CMV mediante PCR. Los sujetos con anticuerpos contra HBc positivos y ADN de VHB negativos por PCR son elegibles. Los sujetos con anticuerpos VHC positivos y ARN VHC negativos por PCR son elegibles. Los sujetos que son CMV IgG o CMV IgM positivos pero que son CMV ADN negativos por PCR son elegibles. Los pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B y aquellos con anti-HBc positivo con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativo en la selección deben poder recibir agentes antivirales efectivos contra la hepatitis B como, entre otros, enofovir o entecavir.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)