Tazemetostat in combinazione con Umbralisib e Ublituximab per il trattamento del linfoma follicolare recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato
• Età: >= 18 anni
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) =< 2
• Diagnosi istologicamente confermata di linfoma follicolare di grado 1-3a secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), con esame ematopatologico presso l'istituto partecipante
• Malattia recidivante/refrattaria dopo almeno 2 linee di terapia sistemica incluso un anticorpo anti-CD20. La recidiva deve essere stata confermata istologicamente (con esame ematopatologico presso l'istituto partecipante). Eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del PI dello studio
• Riunione di malattia attiva che richiede un trattamento secondo la decisione del medico curante
• Linfoadenopatia misurabile radiograficamente o neoplasia linfoide extranodale con uno o più siti di malattia >= 1,5 cm nella dimensione più lunga
• Recupero completo dagli effetti tossici acuti (tranne l'alopecia) a <= Grado 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=≥ 1.000/mm^3

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 14 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia.

• Con coinvolgimento del midollo osseo: ANC >= 500/mm^3

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 14 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia.

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: piastrine >= 50.000/mm^3

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia.

• Con coinvolgimento del midollo osseo: Piastrine >= 30.000/mm^3

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia.

• Emoglobina >= 8 g/dL

  • NOTA: nessuna trasfusione di eritropoietina e/o globuli rossi concentrati (pRBC) consentita entro 7 giorni prima dello screening)
• Bilirubina totale = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) (a meno che non abbia la malattia di Gilbert o il coinvolgimento epatico da linfoma)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima del ciclo 1 giorno 1

• Accordo da parte delle donne in età fertile* sull'uso simultaneo di 2 metodi contraccettivi affidabili (inclusi un metodo contraccettivo altamente efficace e uno efficace) e gli uomini (compresi quelli che hanno subito una vasectomia) sull'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace o sull'astensione dal attività eterosessuale per il corso dello studio a partire da almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento con tazemetostat per le donne e 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con tazemetostat per gli uomini, fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di tazemetostat per le donne e 3 mesi per gli uomini, e almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di ublituximab o umbralisib, a seconda di quale delle due venga dopo, sia per gli uomini che per le donne

  • Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente (donne) o non libero dalle mestruazioni da > 1 anno (solo donne).

Criteri di esclusione:

• Precedente intervento terapeutico con uno qualsiasi dei seguenti: anticorpi antitumorali terapeutici entro 3 settimane (rituximab); radio- o tossina-immunoconiugati entro 10 settimane; tutte le altre chemioterapie o radioterapie entro 3 settimane prima del giorno 1 della terapia protocollare.
• Precedente esposizione a un inibitore PI3K (incluso ma non limitato a idelalisib, duvelisib, copanlisib e umbralisib) o a un inibitore EZH2 (incluso ma non limitato a tazemetostat).
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• Trapianto autologo di cellule staminali ematologiche entro 6 mesi dal giorno 1 della terapia del protocollo
• Intervento chirurgico maggiore (in anestesia generale) entro 30 giorni dal giorno 1 della terapia protocollare. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Uso cronico di corticosteroidi >= 20 mg/die di prednisone o equivalente (è consentito l'uso a breve termine di steroidi < 14 giorni).
• Richiede un trattamento con un inibitore/induttore forte o moderato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• Storia nota di ipersensibilità o anafilassi ai farmaci in studio, incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti
• Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica
• Storia di precedente malignità. Le eccezioni includono tumori maligni trattati con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per >= 2 anni prima dell'inizio della terapia del protocollo; cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia; carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, cervicale, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia; carcinoma prostatico asintomatico gestito con strategia "watch and wait".
• Storia precedente di neoplasie mieloidi inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS) o presenza di anomalie citogenetiche e/o molecolari note per essere associate a MDS o neoplasie mieloproliferative (MPN) (ad es. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Qualsiasi evidenza di ematopoiesi clonale nella biopsia del midollo osseo di screening deve essere discussa con il ricercatore principale dello studio (PI) prima dell'arruolamento
• Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico
• Noto coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma, compreso il coinvolgimento leptomeningeo
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe III o IV come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. Nota I soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica possono iscriversi allo studio.
• Incapacità di deglutire e trattenere un farmaco orale
• Malattia incontrollata clinicamente significativa, inclusa un'infezione attiva che richiede antibiotici
• Vaccini con virus vivi entro 4 settimane dall'inizio della terapia del protocollo o somministrazione pianificata di vaccini con virus vivi durante la terapia con ublituximab
• - Evidenza di epatite B cronica attiva (HBV, esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B; o anticorpo anti-epatite B sierico positivo) o infezione da epatite C cronica attiva (HCV) o citomegalovirus attivo (CMV). Se l'anticorpo del nucleo del virus dell'epatite B (HBc) è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di HBV acido desossiribonucleico (DNA) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Se l'anticorpo HCV è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di acido ribonucleico (RNA) dell'HCV mediante PCR. Se il soggetto è positivo per CMV IgG o CMV IgM, il soggetto deve essere valutato per la presenza di CMV DNA mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpi HBc positivi e DNA HBV negativo mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpi HCV positivi e RNA HCV negativo mediante PCR. Sono idonei i soggetti positivi per CMV IgG o CMV IgM ma negativi per CMV DNA mediante PCR. I pazienti con una precedente storia nota di epatite B e quelli con un anti-HBc positivo con antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) allo screening devono essere in grado di ricevere agenti antivirali efficaci contro l'epatite B come, ma non solo, enofovir o entecavir
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Solo femmine: gravidanza o allattamento
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico.
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)