Studie atomoxetinu v prevenci vazovagální synkopy (POST7)

Zdůvodnění projektu: Vasovagální synkopa (VVS) postihuje až 50 % lidí a opakující se synkopy výrazně snižují kvalitu života. Nedávno jsme uvedli, že je často spojena se zraněním a není překvapivě s klinickou úzkostí. Přestože konzervativní opatření pomáhají mnoha pacientům, zůstává mnoho těch, kteří vyžadují více péče. Studie financované CIHR ukázaly, že fludrokortison a midodrin jsou účinné, ale nemohou být použity u pacientů s kontraindikacemi, jako je hypertenze a srdeční selhání. Kardiostimulátory jsou částečně účinné u starších pacientů, ale to je zavedeno pouze u malé menšiny s prokázanou asystolií. Přetrvává potřeba jednoduchého léku podávaného jednou denně s několika kontraindikacemi, který by mohl být použit jako léčba první volby u většiny pacientů s recidivující vazovagální synkopou.

Předběžné studie: Inhibitory transportu norepinefrinu (NET) jsou slibné jako nová léčba. Tři (reboxetin, sibutramin a atomoxetin) všechny zabraňují vazovagální synkopě u zdravých subjektů a pacientů s vazovagální synkopou na testech tilt. Atomoxetin, schválený k léčbě poruchy pozornosti, je vysoce selektivní inhibitor NET. Uvedli jsme důkaz principu, randomizované, placebem kontrolované studie účinnosti atomoxetinu k prevenci vazovagální synkopy na testech na naklápěcím stole. Pacienti podstoupili test naklonění po podání atomoxetinu 40 mg nebo placeba. S atomoxetinem omdlelo méně pacientů s VVS než s placebem (10/29 vs. 19/27; poměr šancí 0,22, p < 0,01). Naše metaanalýza účinků inhibice NET na vazovagální reflex indukovaný tilt testy byla vysoce pozitivní. Studie pre-post ukázala, že sibutramin snižuje frekvenci synkop u vysoce symptomatických pacientů a pacientů refrakterních na léky. Podobná studie pre-post ukázala, že atomoxetin také snižuje frekvenci synkop asi o 85 % u pacientů s častou vazovagální synkopou, která netoleruje léky nebo je rezistentní na léky. Inhibice NET atomoxetinem si proto zasluhuje hodnocení založené na pozitivních studiích prokazujících princip, zjevném třídním účinku a dvou otevřených studiích pre-post. Tyto výsledky poskytují zdůvodnění formální randomizované, placebem kontrolované, zkřížené studie atomoxetinu u pacientů se středním až vysokým rizikem s VVS.

Hypotéza: Budeme testovat hypotézu, že perorální atomoxetin zabraňuje synkopám u pacientů s recidivující VVS.

Studie: Pacienti budou zařazeni na základě pozitivního skóre symptomů Calgary Syncope a anamnézy alespoň 2 mdlob v předchozím roce. Vhodní pacienti budou randomizováni k atomoxetinu 40 mg po dvakrát denně nebo odpovídajícímu placebu v randomizované, placebem kontrolované, paralelní, dvojitě zaslepené, zkřížené studii. Každá paže vydrží 6 měsíců s 1týdenním vymývacím obdobím. Primárním měřítkem výsledku bude podíl pacientů s alespoň jednou recidivou synkopy. Studie bude zaměřena na zjištění příznivého poměru šancí 0,5, vybraného na základě výsledků kontroly ve 2 podobně navržených předchozích studiích a mezinárodních odborných požadavků na velikost účinku. Velikost vzorku 180 subjektů poskytne 85% sílu detekce rozdílu mezi rameny při p<0,05. Budeme posuzovat účinky atomoxetinu na kvalitu života, úzkost, zranění a nákladovou efektivitu léčby atomoxetinem a účinky genetických faktorů na výsledky.

Dílčí studie: Stupnice kvality života budou SF-36 a Euroqol EQ5D, které budou také použity jako index zdravotní užitnosti pro ekonomické studie. Škály deprese a úzkosti budou skóre nemocniční a úzkostné deprese (HADS) a celková úzkostná porucha - 7 skóre (GAD-7). Klinická úzkost je vysoce převládající u pacientů s recidivující synkopou. Zranění bude nahlášeno sami pomocí našich publikovaných definic. Zdravotně ekonomická dílčí studie bude z pohledu zdravotnického systému a bude využívat administrativní data Alberta. DNA bude odebrána ze slin získaných v soupravách pro samosběr slin Oragene a počáteční studie kandidátního genu by mohla zahrnovat alely CYP2D6, COMT, transportéry zpětného vychytávání serotoninu (SLC6A4) a norepinefrinu (SLC6A2) a receptory 5HT1A a 5HT3.

Shrnutí: Dospělí, kteří opakovaně omdlévají, jsou vysoce symptomatickí. Neexistují žádné terapie vhodné pro většinu pacientů, kteří obstáli v testu randomizovaných klinických studií. Pokud bude úspěšný, atomoxetin sníží synkopu a zlepší kvalitu života.