Undersøgelse af Atomoxetin til forebyggelse af vasovagal synkope (POST7)

Projektets begrundelse: Vasovagal synkope (VVS) påvirker op til 50 % af mennesker, og tilbagevendende synkope reducerer livskvaliteten markant. Vi har for nylig rapporteret, at det ofte er forbundet med skade og ikke overraskende med klinisk angst. Selvom konservative foranstaltninger hjælper mange patienter, er der stadig mange, der har brug for mere pleje. CIHR-finansierede undersøgelser har vist, at fludrocortison og midodrin er effektive, men ikke kan anvendes til patienter med kontraindikationer såsom hypertension og hjertesvigt. Pacemakere er delvist effektive hos ældre patienter, men dette er kun etableret hos et lille mindretal med påvist asystoli. Der er fortsat behov for en enkel medicin én gang dagligt med få kontraindikationer, der kan bruges som førstelinjebehandling til de fleste patienter med tilbagevendende vasovagal synkope.

Foreløbige undersøgelser: Norepinephrin transport (NET) hæmmere viser lovende som en ny behandling. Tre (reboxetin, sibutramin og atomoxetin) forhindrer alle vasovagal synkope hos raske forsøgspersoner og vasovagal synkope-patienter på tilttest. Atomoxetin, godkendt til behandling af opmærksomhedsforstyrrelser, er en meget selektiv NET-hæmmer. Vi rapporterede et proof-of-principle, randomiseret, placebo-kontrolleret forsøg af effektiviteten af ​​atomoxetin til at forhindre vasovagal synkope på vippebordstest. Patienterne gennemgik tilttest efter at have modtaget enten atomoxetin 40 mg eller placebo. Færre VVS-patienter besvimede med atomoxetin end placebo (10/29 vs. 19/27; odds ratio 0,22, p < 0,01). Vores meta-analyse af virkningerne af NET-hæmning på den vasovagale refleks induceret af tilt-tests var yderst positiv. En præ-post undersøgelse viste, at sibutramin reducerede synkopefrekvensen hos meget symptomatiske og lægemiddelrefraktære patienter. En lignende præ-post undersøgelse viste, at atomoxetin også reducerer synkopefrekvensen med omkring 85 % hos patienter med hyppig og lægemiddelintolerant eller lægemiddelresistent vasovagal synkope. Derfor fortjener NET-hæmning af atomoxetin en vurdering baseret på positive proof-of-principle undersøgelser, en tilsyneladende klasseeffekt og to åbne præ-post undersøgelser. Disse resultater giver begrundelsen for et formelt randomiseret, placebokontrolleret, crossover-forsøg med atomoxetin hos moderat til højrisikopatienter med VVS.

Hypotese: Vi vil teste hypotesen om, at oral atomoxetin forhindrer synkope hos patienter med tilbagevendende VVS.

Undersøgelsen: Patienter vil blive inkluderet baseret på en positiv Calgary Synkope Symptom Score og en historie med mindst 2 besvimelser i det foregående år. Kvalificerede patienter vil blive randomiseret til atomoxetin 40 mg po to gange dagligt eller matchende placebo i et randomiseret, placebo-kontrolleret, parallelt design, dobbeltblindet, crossover-forsøg. Hver arm holder 6 måneder med en udvaskningsperiode på 1 uge. Det primære udfaldsmål vil være andelen af ​​patienter med mindst 1 synkope-tilbagefald. Undersøgelsen vil blive drevet til at detektere et fordelagtigt odds-forhold på 0,5, udvalgt på basis af kontrolresultatraterne i 2 tilsvarende designet tidligere undersøgelser og internationale ekspertkrav til effektstørrelse. En prøvestørrelse på 180 forsøgspersoner vil give 85 % evne til at detektere en forskel mellem armene ved p<0,05. Vi vil vurdere virkningerne af atomoxetin på livskvalitet, angst, skader og omkostningseffektiviteten af ​​atomoxetin behandling, og virkningerne af genetiske faktorer på resultater.

Delstudier: Livskvalitetsskalaerne vil være SF-36 og Euroqol EQ5D, som også vil blive brugt som sundhedsværdiindeks for de økonomiske undersøgelser. Depressions- og angstskalaerne vil være Hospital and Anxiety Depression Score (HADS) og General Anxiety Disorder - 7 Score (GAD-7). Klinisk angst er meget udbredt hos patienter med tilbagevendende synkope. Skade vil blive selvrapporteret ved hjælp af vores offentliggjorte definitioner. Det sundhedsøkonomiske delstudie vil være fra et sundhedssystemperspektiv og vil bruge Alberta administrative data. DNA vil blive indsamlet fra spyt erhvervet i Oragene spyt-selvopsamlingssættene, og en indledende kandidatgenundersøgelse kan omfatte alleler af CYP2D6, COMT, serotonin (SLC6A4) og noradrenalin (SLC6A2) genoptagelsestransportører og 5HT1A- og 5HT3-receptorerne.

Opsummering: Voksne, der besvimer tilbagevendende, er stærkt symptomatiske. Der er ingen terapier, der er egnede til, at de fleste patienter har bestået testen af ​​randomiserede kliniske forsøg. Hvis det lykkes, vil atomoxetin reducere synkope og forbedre livskvaliteten.