Untersuchung von Atomoxetin zur Prävention vasovagaler Synkopen (POST7)

Projektbegründung: Vasovagale Synkope (VVS) betrifft bis zu 50 % der Menschen und wiederkehrende Synkopen beeinträchtigen die Lebensqualität deutlich. Wir haben kürzlich berichtet, dass es häufig mit Verletzungen und, was nicht überraschend ist, mit klinischer Angst einhergeht. Obwohl konservative Maßnahmen vielen Patienten helfen, gibt es immer noch viele, die mehr Pflege benötigen. Von CIHR finanzierte Studien haben gezeigt, dass Fludrocortison und Midodrin wirksam sind, aber nicht bei Patienten mit Kontraindikationen wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz angewendet werden können. Bei älteren Patienten sind Herzschrittmacher teilweise wirksam, dies ist jedoch nur bei der kleinen Minderheit mit nachgewiesener Asystolie nachgewiesen. Es besteht weiterhin Bedarf an einem einfachen, einmal täglich einzunehmenden Medikament mit wenigen Kontraindikationen, das als Erstlinientherapie für die meisten Patienten mit rezidivierender vasovagaler Synkope eingesetzt werden kann.

Vorläufige Studien: Noradrenalin-Transport (NET)-Inhibitoren sind als neuartige Behandlung vielversprechend. Drei davon (Reboxetin, Sibutramin und Atomoxetin) verhindern alle eine vasovagale Synkope bei gesunden Probanden und bei Patienten mit vasovagaler Synkope bei Neigungstests. Atomoxetin, das zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizitstörung zugelassen ist, ist ein hochselektiver NET-Hemmer. Wir berichteten über eine prinzipielle, randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Wirksamkeit von Atomoxetin zur Vorbeugung vasovagaler Synkopen bei Tilt-Table-Tests. Die Patienten wurden einem Neigungstest unterzogen, nachdem sie entweder 40 mg Atomoxetin oder Placebo erhalten hatten. Unter Atomoxetin fielen weniger VVS-Patienten in Ohnmacht als unter Placebo (10/29 vs. 19/27; Odds Ratio 0,22, p < 0,01). Unsere Metaanalyse der Auswirkungen der NET-Hemmung auf den durch Neigungstests hervorgerufenen vasovagalen Reflex war äußerst positiv. Eine Prä-Post-Studie zeigte, dass Sibutramin die Häufigkeit von Synkopen bei stark symptomatischen und arzneimittelrefraktären Patienten reduzierte. Eine ähnliche Prä-Post-Studie zeigte, dass Atomoxetin auch die Synkopenhäufigkeit bei Patienten mit häufiger und arzneimittelintoleranter oder arzneimittelresistenter vasovagaler Synkope um etwa 85 % reduziert. Daher verdient die NET-Hemmung durch Atomoxetin eine Bewertung auf der Grundlage positiver Proof-of-Principe-Studien, eines offensichtlichen Klasseneffekts und zweier offener Prä-Post-Studien. Diese Ergebnisse liefern die Begründung für eine formelle randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie mit Atomoxetin bei Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko für VVS.

Hypothese: Wir werden die Hypothese testen, dass orales Atomoxetin Synkopen bei Patienten mit rezidivierendem VVS verhindert.

Die Studie: Patienten werden auf der Grundlage eines positiven Calgary-Synkope-Symptom-Scores und einer Vorgeschichte von mindestens zwei Ohnmachtsanfällen im Vorjahr eingeschlossen. Geeignete Patienten werden in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Crossover-Studie mit parallelem Design randomisiert einer Behandlung mit Atomoxetin 40 mg p.o. zweimal täglich oder einem entsprechenden Placebo zugeteilt. Jeder Arm hält 6 Monate mit einer einwöchigen Auswaschphase. Das primäre Ergebnismaß wird der Anteil der Patienten mit mindestens einem Synkopenrezidiv sein. Ziel der Studie ist es, ein vorteilhaftes Odds Ratio von 0,5 zu ermitteln, das auf der Grundlage der Kontrollergebnisraten in zwei ähnlich gestalteten früheren Studien und internationalen Expertenanforderungen für die Effektgröße ausgewählt wird. Bei einer Stichprobengröße von 180 Probanden ergibt sich eine Aussagekraft von 85 % für die Erkennung eines Unterschieds zwischen den Armen bei p<0,05. Wir werden die Auswirkungen von Atomoxetin auf Lebensqualität, Angstzustände, Verletzungen und die Kosteneffizienz der Atomoxetin-Behandlung sowie die Auswirkungen genetischer Faktoren auf die Ergebnisse bewerten.

Teilstudien: Die Lebensqualitätsskalen werden SF-36 und Euroqol EQ5D sein, die auch als Gesundheitsnutzenindex für die Wirtschaftsstudien verwendet werden. Die Depressions- und Angstskalen sind der Hospital and Anxiety Depression Score (HADS) und der General Anxiety Disorder – 7 Score (GAD-7). Klinische Angstzustände sind bei Patienten mit rezidivierenden Synkopen weit verbreitet. Verletzungen werden anhand unserer veröffentlichten Definitionen selbst gemeldet. Die gesundheitsökonomische Teilstudie wird aus der Perspektive des Gesundheitssystems durchgeführt und Verwaltungsdaten aus Alberta verwenden. DNA wird aus Speichel gewonnen, der mit den Speichel-Selbstsammelkits von Oragene erworben wurde, und eine erste Kandidatengenstudie könnte Allele von CYP2D6, COMT, den Serotonin- (SLC6A4) und Noradrenalin- (SLC6A2) Wiederaufnahmetransportern sowie den 5HT1A- und 5HT3-Rezeptoren umfassen.

Zusammenfassung: Erwachsene, die wiederholt ohnmächtig werden, weisen starke Symptome auf. Für die meisten Patienten gibt es keine geeigneten Therapien, die den Test randomisierter klinischer Studien bestanden haben. Bei Erfolg reduziert Atomoxetin die Synkope und verbessert die Lebensqualität.