Studie av Atomoxetine i forebygging av vasovagal synkope (POST7)

Prosjektbegrunnelse: Vasovagal synkope (VVS) påvirker opptil 50 % av mennesker, og tilbakevendende synkope reduserer livskvaliteten markant. Vi rapporterte nylig at det ofte er assosiert med skade og ikke overraskende med klinisk angst. Selv om konservative tiltak hjelper mange pasienter, er det fortsatt mange som trenger mer omsorg. CIHR-finansierte studier har vist at fludrokortison og midodrin er effektive, men kan ikke brukes til pasienter med kontraindikasjoner som hypertensjon og hjertesvikt. Pacemakere er delvis effektive hos eldre pasienter, men dette er kun etablert i et lite mindretall med påvist asystoli. Det er fortsatt behov for en enkel medisin én gang daglig med få kontraindikasjoner som kan brukes som førstelinjebehandling for de fleste pasienter med tilbakevendende vasovagal synkope.

Foreløpige studier: Norepinephrin transport (NET) hemmere viser lovende som en ny behandling. Tre (reboksetin, sibutramin og atomoksetin) forhindrer alle vasovagal synkope hos friske forsøkspersoner og vasovagal synkope-pasienter på tilt-tester. Atomoxetine, godkjent for å behandle oppmerksomhetssvikt, er en svært selektiv NET-hemmer. Vi rapporterte en proof-of-princip, randomisert, placebokontrollert studie av effekten av atomoksetin for å forhindre vasovagal synkope på vippebord-tester. Pasientene gjennomgikk tilttesting etter å ha fått enten atomoksetin 40 mg eller placebo. Færre VVS-pasienter besvimte med atomoksetin enn placebo (10/29 vs. 19/27; oddsratio 0,22, p < 0,01). Vår metaanalyse av effektene av NET-hemming på den vasovagale refleksen indusert av tilt-tester var svært positiv. En pre-post studie viste at sibutramin reduserte synkopefrekvensen hos svært symptomatiske og legemiddelrefraktære pasienter. En lignende pre-post studie viste at atomoksetin også reduserer synkopefrekvensen med omtrent 85 % hos pasienter med hyppig og medikamentintolerant eller medikamentresistent vasovagal synkope. Derfor fortjener NET-hemming av atomoksetin vurdering basert på positive bevis-av-prinsipp-studier, en tilsynelatende klasseeffekt og to åpne pre-post-studier. Disse resultatene gir begrunnelsen for en formell randomisert, placebokontrollert, crossover-studie av atomoksetin hos pasienter med moderat til høy risiko med VVS.

Hypotese: Vi vil teste hypotesen om at oral atomoksetin forhindrer synkope hos pasienter med tilbakevendende VVS.

Studien: Pasienter vil bli inkludert basert på en positiv Calgary Synkope Symptom Score og en historie med minst 2 besvimelser i det foregående året. Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert til atomoksetin 40 mg po to ganger daglig eller matchende placebo i en randomisert, placebokontrollert, parallell design, dobbeltblind, crossover-studie. Hver arm vil vare 6 måneder med en 1 ukes utvaskingsperiode. Det primære utfallsmålet vil være andelen pasienter med minst 1 synkope-residiv. Studien vil bli drevet for å oppdage en fordelaktig oddsratio på 0,5, valgt på grunnlag av kontrollresultatratene i 2 lignende utformede, tidligere studier og internasjonale ekspertkrav for effektstørrelse. En prøvestørrelse på 180 forsøkspersoner vil gi 85 % evne til å oppdage en forskjell mellom armene ved p<0,05. Vi vil vurdere effekten av atomoksetin på livskvalitet, angst, skader og kostnadseffektiviteten av atomoksetinbehandling, og effekten av genetiske faktorer på utfall.

Delstudier: Livskvalitetsskalaen vil være SF-36 og Euroqol EQ5D, som også vil bli brukt som helseverktøyindeks for de økonomiske studiene. Depresjons- og angstskalaen vil være Hospital and Anxiety Depression Score (HADS) og General Anxiety Disorder - 7 Score (GAD-7). Klinisk angst er svært utbredt hos pasienter med tilbakevendende synkope. Skade vil bli selvrapportert ved å bruke våre publiserte definisjoner. Den helseøkonomiske delstudien vil være fra et helsesystemperspektiv og vil bruke Alberta administrative data. DNA vil bli samlet inn fra spytt anskaffet i Oragene spytt selvinnsamlingssett, og en innledende kandidatgenstudie kan inkludere alleler av CYP2D6, COMT, serotonin (SLC6A4) og noradrenalin (SLC6A2) gjenopptakstransportører, og 5HT1A og 5HT3 reseptorene.

Sammendrag: Voksne som besvimer gjentatte ganger er svært symptomatiske. Det er ingen terapier egnet for de fleste pasienter har motstått testen av randomiserte kliniske studier. Hvis det lykkes, vil atomoksetin redusere synkope og forbedre livskvaliteten.