Studio dell'atomoxetina nella prevenzione della sincope vasovagale (POST7)

Motivazione del progetto: la sincope vasovagale (VVS) colpisce fino al 50% delle persone e la sincope ricorrente riduce notevolmente la qualità della vita. Recentemente abbiamo riferito che è frequentemente associato a lesioni e non sorprendentemente con ansia clinica. Sebbene le misure conservative aiutino molti pazienti, ne rimangono molti che richiedono più cure. Studi finanziati dal CIHR hanno dimostrato che il fludrocortisone e la midodrina sono efficaci ma non possono essere utilizzati in pazienti con controindicazioni come ipertensione e insufficienza cardiaca. I pacemaker sono parzialmente efficaci nei pazienti più anziani, ma questo è stabilito solo nella piccola minoranza con provata asistolia. Rimane la necessità di un farmaco semplice, una volta al giorno con poche controindicazioni che possa essere utilizzato come terapia di prima linea per la maggior parte dei pazienti con sincope vasovagale ricorrente.

Studi preliminari: gli inibitori del trasporto della norepinefrina (NET) si mostrano promettenti come nuovo trattamento. Tre (reboxetina, sibutramina e atomoxetina) prevengono tutti la sincope vasovagale nei soggetti sani e nei pazienti con sincope vasovagale sottoposti a tilt test. L'atomoxetina, approvato per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione, è un inibitore NET altamente selettivo. Abbiamo riportato una prova di principio, randomizzata, controllata con placebo dell'efficacia dell'atomoxetina per prevenire la sincope vasovagale nei test del tavolo inclinabile. I pazienti sono stati sottoposti a tilt test dopo aver ricevuto atomoxetina 40 mg o placebo. Meno pazienti VVS sono svenuti con atomoxetina rispetto al placebo (10/29 vs. 19/27; odds ratio 0,22, p <0,01). La nostra meta-analisi degli effetti dell'inibizione NET sul riflesso vasovagale indotto dai tilt test è stata altamente positiva. Uno studio pre-post ha dimostrato che la sibutramina ha ridotto la frequenza della sincope in pazienti altamente sintomatici e refrattari ai farmaci. Un simile studio pre-post ha dimostrato che l'atomoxetina riduce anche la frequenza della sincope di circa l'85% nei pazienti con sincope vasovagale frequente e intollerante o resistente ai farmaci. Pertanto, l'inibizione NET da parte dell'atomoxetina merita una valutazione basata su studi di prova di principio positivi, un apparente effetto di classe e due studi pre-post in aperto. Questi risultati forniscono il fondamento logico per uno studio crossover formale randomizzato, controllato con placebo, di atomoxetina in pazienti a rischio da moderato ad alto con VVS.

Ipotesi: Verificheremo l'ipotesi che l'atomoxetina orale prevenga la sincope nei pazienti con VVS ricorrente.

Lo studio: i pazienti saranno inclusi sulla base di un punteggio positivo per i sintomi della sincope di Calgary e una storia di almeno 2 svenimenti nell'anno precedente. I pazienti eleggibili saranno randomizzati all'atomoxetina 40 mg PO due volte al giorno o al placebo corrispondente in uno studio randomizzato, controllato con placebo, con disegno parallelo, in doppio cieco, crossover. Ogni braccio durerà 6 mesi con un periodo di sospensione di 1 settimana. L'outcome primario sarà la percentuale di pazienti con almeno 1 recidiva di sincope. Lo studio sarà potenziato per rilevare un rapporto di probabilità vantaggioso di 0,5, selezionato sulla base dei tassi di risultato del controllo in 2 studi precedenti progettati in modo simile e requisiti di esperti internazionali per la dimensione dell'effetto. Una dimensione del campione di 180 soggetti fornirà l'85% di potere di rilevare una differenza tra le braccia a p<0,05. Valuteremo gli effetti dell'atomoxetina sulla qualità della vita, l'ansia, le lesioni e il rapporto costo-efficacia del trattamento con atomoxetina e gli effetti dei fattori genetici sui risultati.

Sottostudi: le scale della qualità della vita saranno l'SF-36 e l'Euroqol EQ5D, che saranno utilizzate anche come indice di utilità sanitaria per gli studi economici. Le scale di depressione e ansia saranno l'Hospital and Anxiety Depression Score (HADS) e il General Anxiety Disorder - 7 Score (GAD-7). L'ansia clinica è altamente prevalente nei pazienti con sincope ricorrente. L'infortunio sarà auto-segnalato utilizzando le nostre definizioni pubblicate. Il sottostudio economico sanitario sarà dal punto di vista del sistema sanitario e utilizzerà i dati amministrativi dell'Alberta. Il DNA verrà raccolto dallo sputo acquisito nei kit di auto-raccolta della saliva Oragene e uno studio iniziale del gene candidato potrebbe includere alleli di CYP2D6, COMT, i trasportatori di ricaptazione della serotonina (SLC6A4) e della norepinefrina (SLC6A2) e i recettori 5HT1A e 5HT3.

Riepilogo: gli adulti che svengono in modo ricorrente sono altamente sintomatici. Non ci sono terapie adatte per la maggior parte dei pazienti che hanno resistito alla prova di studi clinici randomizzati. In caso di successo, l'atomoxetina ridurrà la sincope e migliorerà la qualità della vita.