托莫西汀预防血管迷走性晕厥的研究 (POST7)

项目理由：血管迷走神经性晕厥 (VVS) 影响多达 50% 的人，复发性晕厥显着降低生活质量。 我们最近报道说，它经常与受伤有关，并且与临床焦虑症有关也就不足为奇了。 尽管保守措施帮助了许多患者，但仍有许多患者需要更多护理。 CIHR 资助的研究表明，氟氢可的松和米多君有效，但不能用于有高血压和心力衰竭等禁忌症的患者。 起搏器对老年患者部分有效，但这仅在证实心搏停止的少数人中成立。 仍然需要一种简单的、每日一次且几乎没有禁忌症的药物，可用作大多数复发性血管迷走性晕厥患者的一线治疗。

初步研究：去甲肾上腺素转运 (NET) 抑制剂有望成为一种新型治疗药物。 三种（瑞波西汀、西布曲明和托莫西汀）都可以预防健康受试者和倾斜试验中血管迷走性晕厥患者的血管迷走性晕厥。 阿托西汀被批准用于治疗注意力缺陷障碍，是一种高度选择性的 NET 抑制剂。 我们报告了一项原理验证、随机、安慰剂对照试验，以验证托莫西汀在倾斜台试验中预防血管迷走性晕厥的功效。 患者在接受托莫西汀 40 mg 或安慰剂后接受倾斜测试。 服用托莫西汀的 VVS 患者晕倒人数少于安慰剂患者（10/29 对比 19/27；比值比 0.22，p < 0.01）。 我们对 NET 抑制对倾斜试验引起的血管迷走神经反射影响的荟萃分析是高度积极的。 一项前后研究表明，西布曲明可降低症状严重且药物难治性患者的晕厥频率。 一项类似的前后研究表明，托莫西汀还可以将患有频繁和药物不耐受或耐药性血管迷走性晕厥的患者的晕厥频率降低约 85%。 因此，托莫西汀对 NET 的抑制值得基于积极的原理验证研究、明显的类别效应和两项开放标签的前后研究进行评估。 这些结果为托莫西汀在中高危 VVS 患者中进行的正式随机、安慰剂对照、交叉试验提供了理论依据。

假设：我们将检验口服托莫西汀可预防复发性 VVS 患者晕厥的假设。

研究：将根据阳性卡尔加里晕厥症状评分和前一年至少 2 次晕厥史纳入患者。 在一项随机、安慰剂对照、平行设计、双盲、交叉试验中，符合条件的患者将被随机分配接受每天两次口服托莫西汀 40 mg 或匹配的安慰剂。 每只手臂将持续 6 个月，并有 1 周的清洗期。 主要结果指标是至少有 1 次晕厥复发的患者比例。 该研究将有能力检测到 0.5 的有益比值比，该比值比是根据 2 项类似设计的先前研究中的对照结果率和国际专家对效应量的要求选择的。 180 名受试者的样本量将提供 85% 的能力来检测 p<0.05 时手臂之间的差异。 我们将评估托莫西汀对生活质量、焦虑、伤害和托莫西汀治疗的成本效益的影响，以及遗传因素对结果的影响。

子研究：生活质量量表将是 SF-36 和 Euroqol EQ5D，它们也将用作经济研究的健康效用指数。 抑郁和焦虑量表将是医院和焦虑抑郁评分 (HADS) 和一般焦虑症 - 7 评分 (GAD-7)。 临床焦虑在复发性晕厥患者中非常普遍。 伤害将使用我们公布的定义进行自我报告。 卫生经济子研究将从卫生系统的角度出发，并将使用艾伯塔省的行政数据。 DNA 将从 Oragene 唾液自我收集套件中采集的唾液中收集，初步候选基因研究可能包括 CYP2D6、COMT、5-羟色胺 (SLC6A4) 和去甲肾上腺素 (SLC6A2) 再摄取转运蛋白以及 5HT1A 和 5HT3 受体的等位基因。

总结：反复晕倒的成年人症状非常严重。 目前还没有适合大多数患者的疗法经受住了随机临床试验的考验。 如果成功，托莫西汀将减少晕厥并提高生活质量。