Estudio de atomoxetina en la prevención del síncope vasovagal (POST7)

Justificación del proyecto: el síncope vasovagal (VVS) afecta hasta al 50 % de las personas, y el síncope recurrente reduce notablemente la calidad de vida. Recientemente informamos que con frecuencia se asocia con lesiones y, como era de esperar, con ansiedad clínica. Aunque las medidas conservadoras ayudan a muchos pacientes, quedan muchos que requieren más atención. Los estudios financiados por CIHR han demostrado que la fludrocortisona y la midodrina son eficaces, pero no se pueden usar en pacientes con contraindicaciones como hipertensión e insuficiencia cardíaca. Los marcapasos son parcialmente efectivos en pacientes mayores, pero esto se establece solo en una pequeña minoría con asistolia comprobada. Sigue existiendo la necesidad de un medicamento simple, una vez al día, con pocas contraindicaciones, que pueda usarse como terapia de primera línea para la mayoría de los pacientes con síncope vasovagal recurrente.

Estudios preliminares: Los inhibidores del transporte de norepinefrina (NET) se muestran prometedores como un tratamiento novedoso. Tres (reboxetina, sibutramina y atomoxetina) previenen el síncope vasovagal en sujetos sanos y pacientes con síncope vasovagal en pruebas de inclinación. La atomoxetina, aprobada para tratar el trastorno por déficit de atención, es un inhibidor de NET altamente selectivo. Informamos un ensayo de prueba de principio, aleatorizado, controlado con placebo de la eficacia de la atomoxetina para prevenir el síncope vasovagal en las pruebas de mesa basculante. Los pacientes se sometieron a pruebas de inclinación después de recibir 40 mg de atomoxetina o placebo. Menos pacientes con VVS se desmayaron con atomoxetina que con placebo (10/29 frente a 19/27; razón de probabilidad 0,22, p < 0,01). Nuestro metanálisis de los efectos de la inhibición de NET sobre el reflejo vasovagal inducido por las pruebas de inclinación fue muy positivo. Un estudio previo y posterior mostró que la sibutramina redujo la frecuencia del síncope en pacientes altamente sintomáticos y refractarios a los medicamentos. Un estudio previo y posterior similar mostró que la atomoxetina también reduce la frecuencia del síncope en aproximadamente un 85 % en pacientes con síncope vasovagal frecuente e intolerante o resistente a los medicamentos. Por lo tanto, la inhibición de NET por atomoxetina amerita una evaluación basada en estudios de prueba de principio positivos, un efecto de clase aparente y dos estudios abiertos previos y posteriores. Estos resultados proporcionan la justificación para un ensayo cruzado formal, aleatorizado, controlado con placebo, de atomoxetina en pacientes de riesgo moderado a alto con VVS.

Hipótesis: Probaremos la hipótesis de que la atomoxetina oral previene el síncope en pacientes con SVV recurrente.

El estudio: los pacientes se incluirán en función de una puntuación de síntomas de síncope de Calgary positiva y un historial de al menos 2 desmayos en el año anterior. Los pacientes elegibles serán aleatorizados para recibir atomoxetina 40 mg po dos veces al día o un placebo equivalente en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de diseño paralelo, doble ciego y cruzado. Cada brazo durará 6 meses con un período de lavado de 1 semana. La medida de resultado primaria será la proporción de pacientes con al menos 1 recurrencia de síncope. El estudio tendrá la potencia necesaria para detectar una razón de probabilidad beneficiosa de 0,5, seleccionada sobre la base de las tasas de resultados de control en 2 estudios previos de diseño similar y los requisitos de expertos internacionales para el tamaño del efecto. Un tamaño de muestra de 180 sujetos proporcionará un poder del 85 % para detectar una diferencia entre los brazos a p<0,05. Evaluaremos los efectos de la atomoxetina en la calidad de vida, la ansiedad, las lesiones y la rentabilidad del tratamiento con atomoxetina, y los efectos de los factores genéticos en los resultados.

Subestudios: Las escalas de calidad de vida serán el SF-36 y el Euroqol EQ5D, que también se utilizará como índice de utilidad en salud para los estudios económicos. Las escalas de depresión y ansiedad serán el Hospital and Anxiety Depression Score (HADS) y el General Anxiety Disorder - 7 Score (GAD-7). La ansiedad clínica es muy prevalente en pacientes con síncope recurrente. La lesión se autoinformará utilizando nuestras definiciones publicadas. El subestudio económico de la salud será desde la perspectiva del sistema de salud y utilizará datos administrativos de Alberta. El ADN se recolectará de saliva adquirida en los kits de auto-recolección de saliva de Oragene, y un estudio inicial de genes candidatos podría incluir alelos de CYP2D6, COMT, los transportadores de recaptación de serotonina (SLC6A4) y norepinefrina (SLC6A2), y los receptores 5HT1A y 5HT3.

Resumen: Los adultos que se desmayan de forma recurrente son muy sintomáticos. No existen terapias adecuadas para la mayoría de los pacientes que hayan superado la prueba de los ensayos clínicos aleatorizados. Si tiene éxito, la atomoxetina reducirá el síncope y mejorará la calidad de vida.