Estudo da Atomoxetina na Prevenção da Síncope Vasovagal (POST7)

Justificativa do projeto: A síncope vasovagal (SVV) afeta até 50% das pessoas, e a síncope recorrente reduz acentuadamente a qualidade de vida. Recentemente, relatamos que ela está frequentemente associada a lesões e, não surpreendentemente, à ansiedade clínica. Embora medidas conservadoras ajudem muitos pacientes, muitos ainda precisam de mais cuidados. Estudos financiados pelo CIHR mostraram que a fludrocortisona e a midodrina são eficazes, mas não podem ser usadas em pacientes com contraindicações, como hipertensão e insuficiência cardíaca. Os marcapassos são parcialmente eficazes em pacientes idosos, mas isso é estabelecido apenas na pequena minoria com assistolia comprovada. Permanece a necessidade de um medicamento simples, uma vez ao dia, com poucas contraindicações, que possa ser usado como terapia de primeira linha para a maioria dos pacientes com síncope vasovagal recorrente.

Estudos Preliminares: Os inibidores do transporte de norepinefrina (NET) mostram-se promissores como um novo tratamento. Três (reboxetina, sibutramina e atomoxetina) previnem síncope vasovagal em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com síncope vasovagal em testes de inclinação. A atomoxetina, aprovada para tratar o transtorno de déficit de atenção, é um inibidor NET altamente seletivo. Relatamos um estudo randomizado, controlado por placebo e com prova de princípio sobre a eficácia da atomoxetina na prevenção da síncope vasovagal em testes de inclinação. Os pacientes foram submetidos ao teste de inclinação após receberem atomoxetina 40 mg ou placebo. Menos pacientes com SVV desmaiaram com atomoxetina do que com placebo (10/29 vs. 19/27; odds ratio 0,22, p < 0,01). Nossa meta-análise dos efeitos da inibição do TNE no reflexo vasovagal induzido por testes de inclinação foi altamente positiva. Um estudo pré-pós mostrou que a sibutramina reduziu a frequência de síncope em pacientes altamente sintomáticos e refratários a medicamentos. Um estudo pré-pós semelhante mostrou que a atomoxetina também reduz a frequência de síncope em cerca de 85% em pacientes com síncope vasovagal frequente e intolerante a medicamentos ou resistente a medicamentos. Portanto, a inibição de NET pela atomoxetina merece avaliação com base em estudos positivos de prova de princípio, um aparente efeito de classe e dois estudos abertos pré-pós. Esses resultados fornecem a justificativa para um estudo cruzado formal randomizado, controlado por placebo, de atomoxetina em pacientes de risco moderado a alto com SVV.

Hipótese: Testaremos a hipótese de que a atomoxetina oral previne a síncope em pacientes com SVV recorrente.

O estudo: Os pacientes serão incluídos com base em uma pontuação de sintomas de síncope de Calgary positiva e uma história de pelo menos 2 desmaios no ano anterior. Os pacientes elegíveis serão randomizados para atomoxetina 40 mg VO duas vezes ao dia ou placebo correspondente em um estudo randomizado, controlado por placebo, de desenho paralelo, duplo-cego, cruzado. Cada braço durará 6 meses com um período de washout de 1 semana. A medida de desfecho primário será a proporção de pacientes com pelo menos 1 recorrência de síncope. O estudo terá poder para detectar uma razão de chances benéfica de 0,5, selecionada com base nas taxas de resultados de controle em 2 estudos anteriores com design semelhante e requisitos de especialistas internacionais para o tamanho do efeito. Um tamanho de amostra de 180 indivíduos fornecerá 85% de poder de detecção de uma diferença entre os braços em p<0,05. Avaliaremos os efeitos da atomoxetina na qualidade de vida, ansiedade, lesões e custo-efetividade do tratamento com atomoxetina, e os efeitos dos fatores genéticos nos resultados.

Subestudos: As escalas de qualidade de vida serão o SF-36 e o ​​Euroqol EQ5D, que também serão utilizados como índice de utilidade em saúde para os estudos econômicos. As escalas de depressão e ansiedade serão o Hospital and Anxiety Depression Score (HADS) e o General Anxiety Disorder - 7 Score (GAD-7). A ansiedade clínica é altamente prevalente em pacientes com síncope recorrente. A lesão será auto-relatada usando nossas definições publicadas. O subestudo econômico da saúde será da perspectiva do sistema de saúde e usará dados administrativos de Alberta. O DNA será coletado do espeto adquirido nos kits de autocoleta de saliva Oragene, e um estudo inicial do gene candidato pode incluir alelos de CYP2D6, COMT, os transportadores de recaptação de serotonina (SLC6A4) e norepinefrina (SLC6A2) e os receptores 5HT1A e 5HT3.

Resumo: Adultos que desmaiam recorrentemente são altamente sintomáticos. Não há terapias adequadas para a maioria dos pacientes que resistiram ao teste de ensaios clínicos randomizados. Se bem-sucedida, a atomoxetina reduzirá a síncope e melhorará a qualidade de vida.