Badanie atomoksetyny w zapobieganiu omdleniom wazowagalnym (POST7)

Uzasadnienie projektu: Omdlenie wazowagalne (VVS) dotyka do 50% osób, a nawracające omdlenia znacznie obniżają jakość życia. Niedawno informowaliśmy, że często wiąże się to z urazami i, co nie jest zaskakujące, z lękiem klinicznym. Chociaż konserwatywne środki pomagają wielu pacjentom, pozostaje wielu, którzy wymagają większej opieki. Badania finansowane przez CIHR wykazały, że fludrokortyzon i midodryna są skuteczne, ale nie mogą być stosowane u pacjentów z przeciwwskazaniami, takimi jak nadciśnienie i niewydolność serca. Rozruszniki serca są częściowo skuteczne u starszych pacjentów, ale stwierdza się to tylko u niewielkiej mniejszości z potwierdzoną asystolią. Nadal istnieje zapotrzebowanie na prosty lek, podawany raz dziennie, z kilkoma przeciwwskazaniami, który mógłby być stosowany jako terapia pierwszego rzutu u większości pacjentów z nawracającymi omdleniami wazowagalnymi.

Badania wstępne: Inhibitory transportu noradrenaliny (NET) są obiecujące jako nowe leczenie. Wszystkie trzy (reboksetyna, sibutramina i atomoksetyna) zapobiegają omdleniu wazowagalnemu u zdrowych osób i pacjentom z omdleniem wazowagalnym podczas testów pochyleniowych. Atomoksetyna, zatwierdzona do leczenia zespołu deficytu uwagi, jest wysoce selektywnym inhibitorem NET. Zgłosiliśmy udowodnione, randomizowane, kontrolowane placebo badanie skuteczności atomoksetyny w zapobieganiu omdleniom wazowagalnym w testach pochyleniowych. Pacjenci przeszli test pochyleniowy po otrzymaniu atomoksetyny w dawce 40 mg lub placebo. Mniej pacjentów z VVS zemdlało po przyjęciu atomoksetyny niż po placebo (10/29 vs. 19/27; iloraz szans 0,22, p < 0,01). Nasza metaanaliza wpływu hamowania NET na odruch wazowagalny indukowany testami pochyleniowymi była wysoce pozytywna. Badanie pre-post wykazało, że sibutramina zmniejsza częstość omdleń u pacjentów z wysoce objawowymi i lekoopornymi pacjentami. Podobne badanie pre-post wykazało, że atomoksetyna również zmniejsza częstość omdleń o około 85% u pacjentów z częstymi omdleniami wazowagalnymi, nietolerującymi lub lekoopornymi. W związku z tym hamowanie NET przez atomoksetynę zasługuje na ocenę w oparciu o pozytywne badania typu proof-of-principle, widoczny efekt klasy i dwa otwarte badania pre-post. Wyniki te stanowią uzasadnienie formalnego, randomizowanego, kontrolowanego placebo, naprzemiennego badania atomoksetyny u pacjentów z VVS z grupy średniego do wysokiego ryzyka.

Hipoteza: Przetestujemy hipotezę, że doustna atomoksetyna zapobiega omdleniu u pacjentów z nawracającymi VVS.

Badanie: Pacjenci zostaną włączeni na podstawie pozytywnej oceny objawów omdlenia Calgary i historii co najmniej 2 omdleń w poprzednim roku. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej atomoksetynę w dawce 40 mg doustnie dwa razy dziennie lub placebo w randomizowanej, kontrolowanej placebo, równoległej, podwójnie ślepej próbie krzyżowej. Każde ramię będzie działać przez 6 miesięcy z 1-tygodniowym okresem wymywania. Podstawową miarą wyniku będzie odsetek pacjentów z co najmniej 1 nawrotem omdlenia. Badanie będzie miało moc pozwalającą na wykrycie korzystnego ilorazu szans wynoszącego 0,5, wybranego na podstawie wskaźników wyników kontroli w 2 podobnie zaprojektowanych, poprzednich badaniach i międzynarodowych wymagań ekspertów dotyczących wielkości efektu. Wielkość próby 180 osób zapewni 85% mocy wykrywania różnicy między ramionami przy p<0,05. Ocenimy wpływ atomoksetyny na jakość życia, lęk, urazy i opłacalność leczenia atomoksetyną oraz wpływ czynników genetycznych na wyniki.

Badania dodatkowe: skalami jakości życia będą SF-36 i Euroqol EQ5D, które będą również wykorzystywane jako wskaźnik użyteczności zdrowia w badaniach ekonomicznych. Skale depresji i lęku będą skalą Hospital and Anxiety Depression Score (HADS) oraz General Anxiety Disorder - 7 Score (GAD-7). Lęk kliniczny jest bardzo powszechny u pacjentów z nawracającymi omdleniami. Urazy będą zgłaszane samodzielnie przy użyciu naszych opublikowanych definicji. Analiza ekonomiczna zdrowia będzie dotyczyć systemu opieki zdrowotnej i będzie wykorzystywać dane administracyjne Alberty. DNA zostanie pobrane z plwociny uzyskanej w zestawach do samodzielnego pobierania śliny firmy Oragene, a wstępne badanie genów kandydujących może obejmować allele CYP2D6, COMT, transportery wychwytu zwrotnego serotoniny (SLC6A4) i norepinefryny (SLC6A2) oraz receptory 5HT1A i 5HT3.

Podsumowanie: Dorośli, którzy nawracająco omdleją, są wysoce objawowi. Nie istnieją terapie odpowiednie dla większości pacjentów, które przetrwały próbę randomizowanych badań klinicznych. Jeśli się powiedzie, atomoksetyna zmniejszy częstość omdleń i poprawi jakość życia.