Tutkimus atomoksetiinista vasovagal-pyörtymisen ehkäisyssä (POST7)

Hankkeen perustelut: Vasovagal-pyörtyminen (VVS) vaikuttaa jopa 50 %:iin ihmisistä, ja toistuva pyörtyminen heikentää merkittävästi elämänlaatua. Ilmoitimme äskettäin, että se liittyy usein vammaan eikä yllättäen kliiniseen ahdistukseen. Vaikka konservatiiviset toimenpiteet auttavat monia potilaita, monet tarvitsevat enemmän hoitoa. CIHR:n rahoittamat tutkimukset ovat osoittaneet, että fludrokortisoni ja midodriini ovat tehokkaita, mutta niitä ei voida käyttää potilailla, joilla on vasta-aiheita, kuten verenpainetauti ja sydämen vajaatoiminta. Sydämentahdistimet ovat osittain tehokkaita iäkkäillä potilailla, mutta tämä on todettu vain pienellä vähemmistöllä, jolla on todistettu asystolia. Edelleen tarvitaan yksinkertaista, kerran päivässä annettavaa lääkitystä, jolla on vähän vasta-aiheita ja jota voidaan käyttää ensilinjan hoitona useimmille potilaille, joilla on toistuva vasovagaalinen pyörtyminen.

Alustavat tutkimukset: Norepinefriinin kuljetuksen (NET) estäjät ovat lupaavia uudenlaisena hoitona. Kolme (reboksetiini, sibutramiini ja atomoksetiini) estävät vasovagaalisen pyörtymisen terveillä koehenkilöillä ja vasovagaalisen pyörtymisen potilailla kallistustesteissä. Atomoksetiini, joka on hyväksytty hoitamaan tarkkaavaisuushäiriötä, on erittäin selektiivinen NET-estäjä. Raportoimme periaatteellisesta, satunnaistetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta atomoksetiinin tehokkuudesta vasovagaalisen pyörtymisen estämisessä kallistuspöytätesteissä. Potilaille tehtiin kallistustesti saatuaan joko 40 mg atomoksetiinia tai lumelääkettä. Harvemmat VVS-potilaat pyörtyivät atomoksetiinilla kuin lumelääke (10/29 vs. 19/27; todennäköisyyssuhde 0,22, p < 0,01). Meta-analyysimme NET-estämisen vaikutuksista kallistustestien aiheuttamaan vasovagaaliseen refleksiin oli erittäin positiivinen. Pre-post-tutkimus osoitti, että sibutramiini vähensi pyörtymistiheyttä potilailla, joilla on erittäin oireet ja lääkkeet eivät kestäneet. Samanlainen pre-post-tutkimus osoitti, että atomoksetiini vähentää myös pyörtymistiheyttä noin 85 % potilailla, joilla on usein ja lääke-intoleranssi tai lääkeresistentti vasovagaalinen pyörtyminen. Siksi atomoksetiinin aiheuttama NET-inhibitio ansaitsee arvioinnin, joka perustuu positiivisiin periaatteen todisteisiin, ilmeiseen luokkavaikutukseen ja kahteen avoimeen pre-post-tutkimukseen. Nämä tulokset antavat perusteen muodolliselle satunnaistetulle, lumekontrolloidulle, risteävälle atomoksetiinitutkimukselle keskivaikean tai suuren riskin potilailla, joilla on VVS.

Hypoteesi: Testaamme hypoteesia, jonka mukaan oraalinen atomoksetiini ehkäisee pyörtymistä potilailla, joilla on toistuva VVS.

Tutkimus: Potilaat otetaan mukaan Calgaryn pyörtymäoireyhtymän positiivisen pistemäärän ja vähintään 2 pyörtymisen perusteella edellisen vuoden aikana. Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan saamaan atomoksetiinia 40 mg po kahdesti vuorokaudessa tai vastaavaa lumelääkettä satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, rinnakkaissuunnittelussa, kaksoissokkoutetussa, ristikkäistutkimuksessa. Kumpikin käsi kestää 6 kuukautta yhden viikon pesujakson kanssa. Ensisijainen tulosmittari on niiden potilaiden osuus, joilla on vähintään yksi pyörtymisen uusiutuminen. Tutkimus tehostuu tunnistamaan suotuisa todennäköisyyssuhde 0,5, joka valitaan kahdessa samalla tavalla suunnitellussa, aikaisemmassa tutkimuksessa saatujen vertailutulosten perusteella ja vaikutuksen kokoa koskevien kansainvälisten asiantuntijavaatimusten perusteella. 180 kohteen otoskoko antaa 85 %:n tehon käsivarsien välisen eron havaitsemiseksi p<0,05:llä. Arvioimme atomoksetiinin vaikutuksia elämänlaatuun, ahdistuneisuuteen, vammoihin ja atomoksetiinihoidon kustannustehokkuuteen sekä geneettisten tekijöiden vaikutusta tuloksiin.

Osatutkimukset : Elämänlaatuasteikot ovat SF-36 ja Euroqol EQ5D, joita käytetään myös talouden hyödyllisyysindeksinä. Masennus- ja ahdistusasteikot ovat sairaala- ja ahdistuneisuusmasennuspiste (HADS) ja yleinen ahdistuneisuushäiriö - 7 pistemäärä (GAD-7). Kliininen ahdistuneisuus on erittäin yleistä potilailla, joilla on toistuva pyörtyminen. Vahinko ilmoitetaan itse käyttämällä julkaistuja määritelmiämme. Terveystaloudellinen osatutkimus on terveysjärjestelmän näkökulmasta ja siinä käytetään Albertan hallinnollisia tietoja. DNA kerätään Oragenen syljen itsekeräyssarjoista hankituista sylkeistä, ja ensimmäinen kandidaattigeenitutkimus saattaa sisältää CYP2D6:n, COMT:n, serotoniinin (SLC6A4) ja norepinefriinin (SLC6A2) takaisinoton kuljettajien alleelet sekä 5HT1A- ja 5HT3-reseptorit.

Yhteenveto: Aikuiset, jotka pyörtyvät toistuvasti, ovat erittäin oireellisia. Useimmille potilaille, jotka ovat kestäneet satunnaistettujen kliinisten tutkimusten kokeen, ei ole sopivia hoitoja. Jos se onnistuu, atomoksetiini vähentää pyörtymistä ja parantaa elämänlaatua.