Testování přidání protirakovinného léku, ipatasertibu, k obvyklé léčbě imunoterapií (Pembrolizumab) u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo metastatický spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC), který je považován za nevyléčitelný.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) rentgenem hrudníku nebo jako >=10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření.
• Lokalizace primárních nádorů dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu a hrtanu jsou povoleny. Účastníci nemusí mít primární místo nádoru nosohltanu.
• Pacienti s rakovinou orofaryngu musí mít známý stav lidského papilomaviru (HPV) definovaný testováním lidského papilomaviru typu 16 (p16).
• Pacienti by neměli mít předchozí systémovou léčbu podávanou v recidivujícím nebo metastatickém stavu. Systémová terapie, která byla podávána jako součást multimodální léčby lokálně pokročilého onemocnění, je povolena.
• Pacienti musí být schopni poskytnout archivní vzorek tkáně.
• Nádorová tkáň musí mít zdokumentované kombinované pozitivní skóre (CPS) >= 1 pro PD-L1.
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití ipatasertibu v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky >= 60 %).
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL.
• Krevní destičky >= 100 000/mcl.
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT] =< 3 x ústavní ULN.
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN.
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).
• Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší.
• Pacienti musí být schopni polknout perorálně podaný lék vcelku.
• Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP): souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období, po dobu 5 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu a 28 dnů po poslední dávce ipatasertibu a souhlas, že se během stejného období zdrží darování vajíček.
• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření, souhlas s nedarováním spermatu během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu a 28 dní po poslední dávce ipatasertibu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonně oprávněného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu podávaným pro relabující nebo metastatické onemocnění. Je povolena předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu pro lokálně pokročilé onemocnění jako součást multidisciplinární léčby.
• Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by narušoval enterální absorpci nebo vedl k neschopnosti nebo neochotě polykat pilulky.
• Pacient má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním řešitelem studie (PI).
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. substituce tyroxinu nebo fyziologických kortikosteroidů při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

• Diabetes mellitus 1. nebo 2. typu vyžadující inzulín při vstupu do studie nejsou způsobilé.

  • Pacienti, kteří jsou na stabilní dávce perorální léčby diabetu >= 4 týdny před zahájením studijní léčby, mohou mít nárok na zařazení. Pacienti musí splňovat laboratorní kritéria způsobilosti pro glykémii nalačno a hemoglobin A1c.
  • Glukóza nalačno =< 150 mg/dl (8,3 mmol/l) a hemoglobin A1c =< 7,5 % (58 mmol/mol).
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1). Poznámka: Pacienti s neuropatií stupně =< 2 nebo alopecií stupně =< 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat. Poznámka: Pokud pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti se známými aktivními metastázami do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidou. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ipatasertib nebo přecitlivělost (stupeň >= 3) na pembrolizumab a/nebo kteroukoli složku injekčního roztoku.
• Léčba silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A během 2 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva, podle toho, co je delší, před zahájením podávání studovaného léčiva je zakázáno. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním (včetně mimo jiné intersticiální plicní choroby nebo aktivní neinfekční pneumonitidy) nebo s anamnézou (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala podávání steroidů.
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči (např. během 72 hodin) před léčbou, bude ze studie vyloučen. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pembrolizumab je monoklonální protilátka a ipatasertib je perorální inhibitor AKT s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem a ipatasertibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena pembrolizumabem nebo ipatasertibem. Vzhledem k potenciálním rizikům musí WOCBP a muži před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) a 28 dnů po poslední dávce ipatasertibu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Pacienti se stupněm >= 2 nekontrolovanou nebo neléčenou hypercholesterolemií nebo hypertriglyceridemií jsou vyloučeni.
• Pacient má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku), který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Anamnéza nebo aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) nebo aktivní zánět střev (např. divertikulitida).
• Plicní onemocnění: pneumonitida, intersticiální plicní onemocnění, idiopatická plicní fibróza, cystická fibróza, aspergilóza, aktivní tuberkulóza nebo oportunní infekce v anamnéze (pneumocystová pneumonie nebo cytomegalovirová pneumonie).
• Známá klinicky významná anamnéza onemocnění jater v souladu s Child-Pugh třídou B nebo C, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy (např. pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] nebo protilátky proti viru hepatitidy C [HCV] při screeningu), současné léky nebo alkohol zneužívání nebo cirhóza.