Testen der Zugabe eines Krebsmedikaments, Ipatasertib, zur üblichen Immuntherapie (Pembrolizumab) bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) haben, das als unheilbar gilt.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgen-Thorax oder als >=10 mm (>= 1 cm) mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung.
• Primäre Tumorlokalisationen der Mundhöhle, des Oropharynx, des Hypopharynx und des Larynx sind erlaubt. Die Teilnehmer dürfen keine primäre Tumorstelle im Nasopharynx haben.
• Patienten mit Oropharynxkarzinom müssen einen bekannten Status des humanen Papillomavirus (HPV) haben, der durch Tests auf humanes Papillomavirus Typ 16 (p16) definiert wurde.
• Die Patienten sollten zuvor keine systemische Therapie im rezidivierenden oder metastasierten Setting erhalten haben. Eine systemische Therapie, die im Rahmen einer multimodalen Behandlung einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung durchgeführt wurde, ist zulässig.
• Patienten müssen in der Lage sein, eine archivierte Gewebeprobe zur Verfügung zu stellen.
• Tumorgewebe muss einen dokumentierten kombinierten positiven Score (CPS) von >= 1 für PD-L1 aufweisen.
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Ipatasertib in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Karnofsky >= 60 %).
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl.
• Blutplättchen >= 100.000/μl.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT] = < 3 x institutionelle ULN.
• Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN.
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel).
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, oral verabreichte Medikamente im Ganzen zu schlucken.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums für 5 Monate nach der letzten Pembrolizumab-Dosis und 28 Tage nach der letzten Ipatasertib-Dosis und Zustimmung, während dieses Zeitraums keine Eizellen zu spenden.
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung von heterosexuellem Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen, Zustimmung zum Verzicht auf Samenspende während der Behandlungsdauer sowie für 5 Monate nach der letzten Pembrolizumab-Dosis und 28 Tage nach der letzten Ipatasertib-Dosis.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor bei rezidivierter oder metastasierter Erkrankung. Eine vorherige Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor bei lokal fortgeschrittener Erkrankung im Rahmen einer multidisziplinären Behandlung ist zulässig.
• Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen oder zu der Unfähigkeit oder Unwilligkeit führen würde, Pillen zu schlucken.
• Der Patient hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) genehmigt werden.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin oder physiologischer Kortikosteroidersatz bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.

• Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus, die bei Studieneintritt insulinpflichtig sind, sind nicht förderfähig.

  • Patienten, die >= 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Dosis eines oralen Diabetesmedikaments einnehmen, können für die Aufnahme in Frage kommen. Die Patienten müssen die Eignungskriterien des Labors für Nüchternblutzucker und Hämoglobin A1c erfüllen.
  • Nüchternglukose = < 150 mg/dl (8,3 mmol/l) und Hämoglobin A1c = < 7,5 % (58 mmol/mol).
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen). Hinweis: Patienten mit Grad =< 2 Neuropathie oder Grad =< 2 Alopezie sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Hinweis: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit bekannten aktiven ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ipatasertib oder Überempfindlichkeit (Grad >= 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen der Bestandteile der Injektionslösung zurückzuführen sind.
• Die Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 2 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienmedikation ist verboten. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis) oder eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte.
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Eine WOCBP, die vor der Behandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest (z. B. innerhalb von 72 Stunden) hat, wird von der Studie ausgeschlossen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Pembrolizumab ein monoklonaler Antikörper und Ipatasertib ein oraler AKT-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Pembrolizumab und Ipatasertib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Pembrolizumab oder Ipatasertib behandelt wird. Aufgrund der potenziellen Risiken müssen WOCBPs und Männer zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab und 28 eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Tage nach der letzten Ipatasertib-Dosis. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Patienten mit unkontrollierter oder unbehandelter Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie Grad >= 2 sind ausgeschlossen.
• Der Patient hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Vorgeschichte oder aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) oder aktive Darmentzündung (z. B. Divertikulitis).
• Lungenerkrankung: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, idiopathische Lungenfibrose, zystische Fibrose, Aspergillose, aktive Tuberkulose oder Vorgeschichte opportunistischer Infektionen (Pneumocystis-Pneumonie oder Cytomegalovirus-Pneumonie).
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung in der Anamnese gemäß Child-Pugh-Klasse B oder C, einschließlich aktiver viraler oder anderer Hepatitis (z. B. positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg] oder Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper beim Screening), aktuelles Medikament oder Alkohol Missbrauch oder Zirrhose.