Test dell'aggiunta di un farmaco antitumorale, Ipatasertib, al normale trattamento immunoterapico (Pembrolizumab) in pazienti con carcinoma a cellule squamose ricorrente o metastatico della testa e del collo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) ricorrente o metastatico, confermato istologicamente o citologicamente, considerato incurabile.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) mediante radiografia del torace o come >=10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico.
• Sono consentite le localizzazioni tumorali primarie della cavità orale, dell'orofaringe, dell'ipofaringe e della laringe. I partecipanti potrebbero non avere un sito tumorale primario del rinofaringe.
• I pazienti con carcinoma orofaringeo devono avere uno stato noto di papillomavirus umano (HPV) definito dal test del papillomavirus umano di tipo 16 (p16).
• I pazienti non dovrebbero aver ricevuto una precedente terapia sistemica somministrata in ambito ricorrente o metastatico. È consentita la terapia sistemica che è stata somministrata come parte del trattamento multimodale per la malattia localmente avanzata.
• I pazienti devono essere in grado di fornire un campione di tessuto archiviato.
• Il tessuto tumorale deve avere un punteggio positivo combinato documentato (CPS) >= 1 per PD-L1.
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ipatasertib in combinazione con pembrolizumab in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (Karnofsky >= 60%).
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL.
• Piastrine >= 100.000/mcL.
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT] = < 3 x ULN istituzionale.
• Creatinina = < 1,5 x ULN istituzionale.
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire interi i farmaci somministrati per via orale.
• Per le donne in età fertile (WOCBP): consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento, per 5 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab e 28 giorni dopo l'ultima dose di ipatasertib e accordo per astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
• Per gli uomini: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive, accordo ad astenersi dalla donazione di sperma durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab e 28 giorni dopo l'ultima dose di ipatasertib.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un inibitore del checkpoint somministrato per malattia recidivante o metastatica. È consentito un precedente trattamento con un inibitore del checkpoint per la malattia localmente avanzata come parte del trattamento multidisciplinare.
• Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale o provocherebbe l'incapacità o la riluttanza a deglutire le pillole.
• - Il paziente ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il ricercatore principale dello studio (PI).
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

• Il diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 che richiede insulina all'ingresso nello studio non è idoneo.

  • I pazienti che assumono una dose stabile di farmaci per il diabete orale >= 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio possono essere idonei per l'arruolamento. I pazienti devono soddisfare i criteri di idoneità del laboratorio per la glicemia a digiuno e l'emoglobina A1c.
  • Glicemia a digiuno =< 150 mg/dL (8,3 mmol/L) ed emoglobina A1c =< 7,5% (58 mmol/mol).
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1). Nota: i pazienti con neuropatia di grado =<2 o alopecia di grado =<2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Nota: se i pazienti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Pazienti con metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ipatasertib o ipersensibilità (grado >= 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei componenti della soluzione iniettabile.
• È vietato il trattamento con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 2 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale dei due sia più lungo, prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate (incluse ma non limitate a malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva) o una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi.
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento, o che prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (ad esempio, entro 72 ore) prima del trattamento sarà escluso dallo studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché pembrolizumab è un agente anticorpale monoclonale e ipatasertib è un inibitore orale dell'AKT con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab e ipatasertib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pembrolizumab o ipatasertib. A causa dei potenziali rischi, i WOCBP e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab e 28 giorni dopo l'ultima dose di ipatasertib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Sono esclusi i pazienti con ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia non controllata o non trattata di grado >= 2.
• Il paziente ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il carcinoma in situ (ad es. Carcinoma mammario, cancro cervicale) che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva (ad esempio, morbo di Crohn e colite ulcerosa) o infiammazione intestinale attiva (ad esempio, diverticolite).
• Malattie polmonari: polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, aspergillosi, tubercolosi attiva o anamnesi di infezioni opportunistiche (polmonite da pneumocystis o polmonite da citomegalovirus).
• Anamnesi nota clinicamente significativa di malattia epatica coerente con la classe B o C di Child Pugh, inclusa epatite virale attiva o altra epatite (ad es., positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] o per l'anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] allo screening), farmaci o alcol in corso abuso o cirrosi.