Testowanie dodania leku przeciwnowotworowego, ipatasertib, do zwykłej immunoterapii (pembrolizumab) u pacjentów z nawracającym lub przerzutowym płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nawrotowego lub przerzutowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC), który jest uważany za nieuleczalny.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >=10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego.
• Dopuszcza się pierwotne umiejscowienie guza jamy ustnej, części ustnej gardła, gardła dolnego i krtani. Uczestnicy mogą nie mieć ogniska pierwotnego w nosogardzieli.
• Pacjenci z rakiem jamy ustnej i gardła muszą mieć rozpoznany status wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) określony przez badanie na obecność wirusa brodawczaka ludzkiego typu 16 (p16).
• Pacjenci nie powinni mieć wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego stosowanego w przypadku nawrotu lub przerzutów. Dopuszczalna jest terapia systemowa, która była stosowana w ramach leczenia multimodalnego choroby miejscowo zaawansowanej.
• Pacjenci muszą być w stanie dostarczyć archiwalną próbkę tkanki.
• Tkanka guza musi mieć udokumentowany łączny pozytywny wynik (CPS) >= 1 dla PD-L1.
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania ipatasertybu w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Karnofsky >= 60%).
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml.
• Płytki >= 100 000/ml.
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT] =< 3 x ULN w placówce.
• Kreatynina =< 1,5 x ULN w placówce.
• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta).
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać podane doustnie leki w całości.
• Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP): zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji o niepowodzeniu < 1% rocznie w okresie leczenia, przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu i 28 dni po ostatniej dawce ipatasertybu i zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych, zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia w okresie leczenia oraz przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu i 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki ipatasertybu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Kwalifikują się również uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem punktu kontrolnego stosowane w przypadku nawrotu lub przerzutów choroby. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie inhibitorem punktu kontrolnego choroby miejscowo zaawansowanej w ramach leczenia wielodyscyplinarnego.
• Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe lub powodować niezdolność lub niechęć do połykania tabletek.
• Pacjent ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennie ekwiwalentu prednizonu) lub innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem (PI).
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. zastępcza tyroksyna lub fizjologiczny kortykosteroid w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

• Cukrzyca typu 1 lub typu 2 wymagająca podawania insuliny w momencie włączenia do badania nie kwalifikuje się.

  • Pacjenci, którzy otrzymują stałą dawkę doustnego leku przeciwcukrzycowego >= 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, mogą kwalifikować się do włączenia do badania. Pacjenci muszą spełniać laboratoryjne kryteria kwalifikacyjne dotyczące stężenia glukozy we krwi na czczo i hemoglobiny A1c.
  • Glukoza na czczo =< 150 mg/dl (8,3 mmol/l) i hemoglobina A1c =< 7,5% (58 mmol/mol).
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania.
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia). Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia =< 2 lub łysieniem stopnia =< 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Uwaga: jeśli pacjenci przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci ze stwierdzonymi aktywnymi przerzutami do OUN i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są radiologicznie stabilni, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do ipatasertib lub nadwrażliwość (stopień >= 3) na pembrolizumab i (lub) którykolwiek ze składników roztworu do wstrzykiwań.
• Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem stosowania badanego leku jest zabronione. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą (w tym między innymi śródmiąższową chorobą płuc lub aktywnym, niezakaźnym zapaleniem płuc) lub (niezakaźnym) zapaleniem płuc w wywiadzie, które wymagało stosowania steroidów.
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci, którzy są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. WOCBP z pozytywnym wynikiem testu ciążowego z moczu (np. w ciągu 72 godzin) przed leczeniem zostanie wykluczona z badania. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ pembrolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, a ipatasertib jest doustnym inhibitorem AKT o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki pembrolizumabem i ipatasertibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona pembrolizumabem lub ipatasertibem. Ze względu na potencjalne ryzyko, WOCBP i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcji hormonalnej lub mechanicznej; dni po ostatniej dawce ipatasertybu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci z niekontrolowaną lub nieleczoną hipercholesterolemią lub hipertriglicerydemią stopnia >= 2 są wykluczeni.
• U pacjenta rozpoznano dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy), który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię.
• Historia lub czynna choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub czynne zapalenie jelit (np. zapalenie uchyłków).
• Choroby płuc: zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, idiopatyczne zwłóknienie płuc, mukowiscydoza, aspergiloza, aktywna gruźlica lub zakażenia oportunistyczne w wywiadzie (zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis lub cytomegalovirus).
• Znana klinicznie znacząca historia choroby wątroby odpowiadającej klasie B lub C Child-Pugh, w tym czynne wirusowe lub inne zapalenie wątroby (np. dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV] podczas badania przesiewowego), przyjmowanie narkotyków lub spożywanie alkoholu nadużywanie lub marskość wątroby.