Prueba de la adición de un fármaco contra el cáncer, ipatasertib, al tratamiento de inmunoterapia habitual (pembrolizumab) en pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente que se considere incurable.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografía de tórax o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico.
• Se permiten ubicaciones de tumores primarios en la cavidad oral, la orofaringe, la hipofaringe y la laringe. Los participantes pueden no tener un sitio de tumor primario de nasofaringe.
• Los pacientes con cáncer de orofaringe deben tener un estado conocido del virus del papiloma humano (VPH) definido por la prueba del virus del papiloma humano tipo 16 (p16).
• Los pacientes no deben haber recibido una terapia sistémica previa administrada en el entorno recurrente o metastásico. Se permite la terapia sistémica que se administró como parte del tratamiento multimodal para la enfermedad localmente avanzada.
• Los pacientes deben poder proporcionar una muestra de tejido de archivo.
• El tejido tumoral debe tener una puntuación positiva combinada (CPS) documentada de >= 1 para PD-L1.
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de ipatasertib en combinación con pembrolizumab en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Karnofsky >= 60%).
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL.
• Plaquetas >= 100.000/mcL.
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT] = < 3 x ULN institucional.
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 (usando la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
• Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.
• Los pacientes deben poder tragar enteros los medicamentos administrados por vía oral.
• Para mujeres en edad fértil (WOCBP): acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento, durante 5 meses después de la última dosis de pembrolizumab y 28 días después de la última dosis de ipatasertib, y acuerdo de no donar óvulos durante este mismo período.
• Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, acuerdo de abstenerse de donar semen durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis de pembrolizumab y 28 días después de la última dosis de ipatasertib.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor de puntos de control administrado por enfermedad recidivante o metastásica. Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de puntos de control para la enfermedad localmente avanzada como parte del tratamiento multidisciplinario.
• Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral o resultar en la incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas.
• El paciente tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el investigador principal (PI) del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., reemplazo de tiroxina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• La diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 que requiera insulina al ingresar al estudio no es elegible.

  • Los pacientes que toman una dosis estable de medicamentos orales para la diabetes >= 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio pueden ser elegibles para la inscripción. Los pacientes deben cumplir con los criterios de elegibilidad de laboratorio para glucosa en sangre en ayunas y hemoglobina A1c.
  • Glucosa en ayunas =< 150 mg/dL (8,3 mmol/L) y hemoglobina A1c =< 7,5% (58 mmol/mol).
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1). Nota: Los pacientes con neuropatía de grado =< 2 o alopecia de grado =< 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Nota: Si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes con metástasis del SNC activa conocida y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides. durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ipatasertib o hipersensibilidad (grado >= 3) a pembrolizumab y/o a alguno de los componentes de la solución inyectable.
• Está prohibido el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en las 2 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del fármaco del estudio. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas (incluidas, entre otras, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa) o antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides.
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes que estén embarazadas o amamantando, o que estén esperando concebir o tener hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva (p. ej., dentro de las 72 horas) antes del tratamiento será excluida del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque pembrolizumab es un agente de anticuerpos monoclonales e ipatasertib es un inhibidor de AKT oral con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab e ipatasertib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con pembrolizumab o ipatasertib. Debido a los riesgos potenciales, los WOCBP y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses después de la última dosis de pembrolizumab y 28 días después de la última dosis de ipatasertib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Se excluyen los pacientes con hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia de grado >= 2 no controlada o no tratada.
• El paciente tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino) que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) o inflamación intestinal activa (p. ej., diverticulitis).
• Enfermedad pulmonar: neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, aspergilosis, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (neumonía por pneumocystis o neumonía por citomegalovirus).
• Historial clínicamente significativo conocido de enfermedad hepática compatible con Child Pugh clase B o C, incluida la hepatitis viral activa o de otro tipo (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] o anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo en la detección), drogas o alcohol actuales abuso o cirrosis.