Afprøvning af tilføjelsen af ​​et lægemiddel mod kræft, Ipatasertib, til den sædvanlige immunterapibehandling (Pembrolizumab) hos patienter med tilbagevendende eller metastatisk pladecellekræft i hoved og hals

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende eller metastatisk hoved- og halspladecellekræft (HNSCC), der anses for uhelbredelig.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgen af ​​thorax eller som >=10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT)-scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse.
• Primære tumorplaceringer i mundhulen, oropharynx, hypopharynx og larynx er tilladt. Deltagerne har muligvis ikke et primært tumorsted i nasopharynx.
• Patienter med oropharyngeal cancer skal have kendt human papillomavirus (HPV) status defineret ved human papillomavirus type 16 (p16) test.
• Patienter bør ikke have haft tidligere administreret systemisk behandling i recidiverende eller metastaserende omgivelser. Systemisk terapi, der blev givet som led i multimodal behandling for lokalt fremskreden sygdom, er tilladt.
• Patienter skal kunne levere en arkivvævsprøve.
• Tumorvæv skal have en dokumenteret kombineret positiv score (CPS) på >= 1 for PD-L1.
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​ipatasertib i kombination med pembrolizumab til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (Karnofsky >= 60%).
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL.
• Blodplader >= 100.000/mcL.
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT] =< 3 x institutionel ULN.
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN.
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen).
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre.
• Patienter skal være i stand til at sluge oralt administreret medicin hel.
• For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden, i 5 måneder efter den sidste dosis pembrolizumab og 28 dage efter den sidste dosis ipatasertib og aftale om at undlade at donere æg i samme periode.
• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, aftale om at afstå fra at donere sæd i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis pembrolizumab og 28 dage efter den sidste dosis af ipatasertib.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en checkpoint-hæmmer givet for recidiverende eller metastatisk sygdom. Forudgående behandling med checkpoint-hæmmer for lokalt fremskreden sygdom som del af multidisciplinær behandling er tilladt.
• Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption eller resultere i manglende evne eller vilje til at sluge piller.
• Patienten har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med undersøgelsens hovedinvestigator (PI).
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

• Type 1- eller Type 2-diabetes mellitus, der kræver insulin ved studiestart, er ikke berettiget.

  • Patienter, der er på en stabil dosis oral diabetesmedicin >= 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, kan være berettiget til optagelse. Patienter skal opfylde laboratoriekriterierne for fastende blodsukker og hæmoglobin A1c.
  • Fastende glukose =< 150 mg/dL (8,3 mmol/L) og hæmoglobin A1c =< 7,5 % (58 mmol/mol).
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen.
• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1). Bemærk: Patienter med grad =< 2 neuropati eller grad =< 2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Bemærk: Hvis patienter fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet før påbegyndelse af behandlingen.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ipatasertib eller overfølsomhed (grad >= 3) over for pembrolizumab og/eller nogen af ​​komponenterne i injektionsvæsken.
• Behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere inden for 2 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af forsøgslægemidlet er forbudt. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom (herunder, men ikke begrænset til, interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis) eller en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider.
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Patienter, der er gravide eller ammer, eller som forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest (f.eks. inden for 72 timer) før behandling, vil blive udelukket fra undersøgelsen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pembrolizumab er et monoklonalt antistofmiddel, og ipatasertib er en oral AKT-hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab og ipatasertib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med pembrolizumab eller ipatasertib. På grund af de potentielle risici skal WOCBP'er og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 5 måneder efter den sidste dosis pembrolizumab og 28 dage efter den sidste dosis af ipatasertib. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienter med grad >= 2 ukontrolleret eller ubehandlet hyperkolesterolæmi eller hypertriglyceridæmi er udelukket.
• Patienten har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft), som har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Anamnese med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom og colitis ulcerosa) eller aktiv tarmbetændelse (f.eks. diverticulitis).
• Lungesygdom: pneumonitis, interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infektioner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus pneumoni).
• Kendt klinisk signifikant historie med leversygdom i overensstemmelse med Child Pugh klasse B eller C, inklusive aktiv viral eller anden hepatitis (f.eks. positiv for hepatitis B overfladeantigen [HbsAg] eller hepatitis C virus [HCV] antistof ved screening), nuværende lægemiddel eller alkohol misbrug eller skrumpelever.