Testando a adição de uma droga anticancerígena, Ipatasertib, ao tratamento usual de imunoterapia (Pembrolizumab) em pacientes com câncer de células escamosas recorrente ou metastático de cabeça e pescoço

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) recorrente ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, considerado incurável.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografia de tórax ou >=10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) ou paquímetros por exame clínico.
• Locais de tumores primários da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe são permitidos. Os participantes podem não ter um tumor primário na nasofaringe.
• Os pacientes com câncer orofaríngeo devem ter o status conhecido de papilomavírus humano (HPV) definido pelo teste de papilomavírus humano tipo 16 (p16).
• Os pacientes não deveriam ter recebido terapia sistêmica prévia administrada no cenário recorrente ou metastático. A terapia sistêmica administrada como parte do tratamento multimodal para doença localmente avançada é permitida.
• Os pacientes devem ser capazes de fornecer uma amostra de tecido de arquivo.
• O tecido tumoral deve ter uma pontuação positiva combinada documentada (CPS) de >= 1 para PD-L1.
• Idade >= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de ipatasertibe em combinação com pembrolizumabe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Karnofsky >= 60%).
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL.
• Plaquetas >= 100.000/mcL.
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT] = < 3 x LSN institucional.
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional.
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 (usando a fórmula de Cockcroft-Gault).
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou superior.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir todo o medicamento administrado por via oral.
• Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento, por 5 meses após a última dose de pembrolizumabe e 28 dias após a última dose de ipatasertib, e concordância em não doar óvulos neste mesmo período.
• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, concordância em não doar esperma durante o período de tratamento e por 5 meses após a última dose de pembrolizumabe e 28 dias após a última dose de ipatasertibe.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um inibidor de checkpoint administrado para doença recidivante ou metastática. O tratamento prévio com um inibidor de checkpoint para doença localmente avançada como parte do tratamento multidisciplinar é permitido.
• História de síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral ou resultar na incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos.
• O paciente tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteróides (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta com o investigador principal (PI) do estudo.
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, reposição de tiroxina ou corticosteroide fisiológico para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

• Diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 que requer insulina no início do estudo são inelegíveis.

  • Os pacientes que estão tomando uma dose estável de medicação oral para diabetes >= 4 semanas antes do início do tratamento do estudo podem ser elegíveis para inscrição. Os pacientes devem atender aos critérios laboratoriais de elegibilidade para glicemia de jejum e hemoglobina A1c.
  • Glicemia de jejum =< 150 mg/dL (8,3 mmol/L) e hemoglobina A1c =< 7,5% (58 mmol/mol).
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo.
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > grau 1). Nota: Pacientes com neuropatia de grau =< 2 ou alopecia de grau =< 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Nota: Se os pacientes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes com metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que sejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ipatasertib ou hipersensibilidade (grau >= 3) a pembrolizumab e/ou a qualquer um dos componentes da solução injetável.
• É proibido o tratamento com fortes inibidores de CYP3A ou fortes indutores de CYP3A dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação da droga, o que for mais longo, antes do início da droga em estudo. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Pacientes com doença intercorrente não controlada (incluindo, entre outros, doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa) ou história de pneumonia (não infecciosa) que requer esteroides.
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Pacientes grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 5 meses após a última dose do tratamento do estudo. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo (por exemplo, dentro de 72 horas) antes do tratamento será excluído do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque pembrolizumabe é um agente de anticorpo monoclonal e ipatasertibe é um inibidor oral de AKT com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumabe e ipatasertibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com pembrolizumabe ou ipatasertibe. Devido aos riscos potenciais, os WOCBPs e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses após a última dose de pembrolizumabe e 28 dias após a última dose de ipatasertib. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Pacientes com grau >= 2 hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia não controlada ou não tratada são excluídos.
• O paciente tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical) que foi submetido a terapia potencialmente curativa.
• Histórico ou doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa) ou inflamação intestinal ativa (por exemplo, diverticulite).
• Doença pulmonar: pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, aspergilose, tuberculose ativa ou história de infecções oportunistas (pneumocystis pneumonia ou citomegalovírus pneumonia).
• História clinicamente significativa conhecida de doença hepática consistente com Child Pugh Classe B ou C, incluindo vírus ativo ou outra hepatite (por exemplo, positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg] ou anticorpo do vírus da hepatite C [HCV] na triagem), droga atual ou álcool abuso ou cirrose.