Klinická studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky ZYIL1 u subjektů s periodickými syndromy spojenými s kryopyrinem (CAPS)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s potvrzenou diagnózou CAPS (FCAS, NOMID nebo MWS) ve věku 18 až 75 let včetně při screeningu Potvrzená diagnóza CAPS zahrnuje následující:

   1. Subjekt již dříve prodělal alespoň 2 typické klinické příznaky CAPS (může zahrnovat kopřivkovou kožní vyrážku, myalgii, artralgii, recidivující horečku, únavu/nevolnost, bolest hlavy, konjunktivitidu a jakýkoli jiný autoinflamatorní symptom); a
   2. Zdokumentované ověření genetické mutace v NLRP3.
2. Pozitivní odpověď ZYIL1 při inhibici secernovaného IL-lp z mononukleárních buněk periferní krve izolovaných z krve subjektu ošetřené LPS ex vivo vykazující polovinu maximální inhibiční koncentrace pod 500 nM.
3. Subjekt musí být ochoten přerušit současnou anti-IL-1 léčbu před podáním studovaného léku, pokud je to vhodné.
4. Subjekt musí prokázat vzplanutí CAPS de novo nebo po přerušení léčby anti-IL-1 inhibitorem. Vzplanutí je definováno jako zhoršení aktivity onemocnění podle celkového hodnocení aktivity onemocnění lékařem se zvýšením CRP (>2 x horní hranice normy [ULN]).
5. Subjekt musí mít při screeningu index tělesné hmotnosti (BMI) mezi ≥18,0 a ≤38,0 kg/m2.
6. Žena v reprodukčním věku musí být netěhotná a nekojící a musí používat přijatelnou, vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
7. Mužský subjekt musí být ochoten používat antikoncepci a nesmí darovat sperma po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli závažný, progresivní nebo nekontrolovaný zdravotní stav během posledních 3 měsíců, který by mohl mít vliv na klinické hodnocení podle uvážení zkoušejícího.
2. Použití jakéhokoli hodnoceného léku nebo hodnoceného zdravotnického prostředku nebo účast v jiné klinické studii během 4 týdnů před screeningem nebo 5 poločasů rozpadu produktu (podle toho, co je delší).
3. Jakékoli klinicky významné laboratorní nebo EKG nálezy během screeningu podle názoru zkoušejícího.
4. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2, měřeno Cockcroft-Gaultovou rovnicí při screeningu
5. Celkový bilirubin nad horní hranicí normálu (ULN) nebo AST (SGOT)/ALT (SGPT) > 1,5násobek ULN při screeningu
6. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) > 450 ms při screeningu
7. Anamnéza klinicky významné přecitlivělosti, intolerance nebo alergií, jak bylo stanoveno zkoušejícím.
8. Anamnéza horečky, kašle nebo jakékoli jiné aktivní systémové infekce během 2 týdnů před podáním studovaného léku.
9. Anamnéza nebo přítomnost zneužívání alkoholu (konzumace alkoholu více než 40 g/4 jednotky/4 standardní nápoje denně), návyk na drogy nebo jakékoli předchozí nitrožilní užívání nezákonné látky
10. Operace během posledních 3 měsíců nebo plánovaná velká operace během následujících 3 měsíců od data screeningu (kromě drobné kosmetické operace a drobné stomatologické operace).
11. Subjekty, které za poslední 3 měsíce darovaly jednu jednotku (490 ml) krve.
12. Používat nebo zamýšlet používat jakékoli léky/produkty, o kterých je známo, že mění absorpci, metabolismus nebo eliminační procesy léčiva, včetně třezalky tečkované, během 4 týdnů před podáním studovaného léčiva a až do konce studie. Použití takové medikace bude zvažováno případ od případu podle posudku zkoušejícího a/nebo nezávislého lékaře nebo použití grapefruitu nebo podobných látek (sevillské pomeranče nebo marmeláda, grapefruitový džus, grapefruitové hybridy, pomela, exotické citrusové plody nebo ovocné šťávy) do 7 dnů před obdobím záběhu.
13. Používat nebo mít v úmyslu používat jakékoli volně prodejné (vitamíny, minerály a fytoterapeutické/rostlinné/rostlinné přípravky) nebo léky na předpis během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studovaného léku, s s výjimkou hormonální substituční terapie a terapií chronických stabilních onemocnění, které byly stabilní po dobu alespoň 30 dnů před screeningem a do 1. dne, pokud to zkoušející nepovažuje za přijatelné
14. Anamnéza nebo pozitivní screeningový test na infekci hepatitidy C (definovanou jako pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C), infekci hepatitidy B (definovanou jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B) nebo virus lidské imunodeficience I nebo II.
15. Ženy, které jsou těhotné, v současné době kojí nebo se pokoušejí otěhotnět.
16. Jakákoli porucha, která podle názoru zkoušejícího může narušovat dodržování studie, jako je významná duševní, nervová porucha nebo jiná nemoc. Při tomto hodnocení se zkoušející musí řídit poskytnutými informacemi o studii, včetně brožury pro zkoušejícího.
17. Neschopnost podstoupit venepunkci nebo tolerovat žilní punkci.
18. Jakýkoli stav nebo abnormální základní nálezy, které by podle úsudku výzkumníka mohly zvýšit riziko pro subjekt nebo snížit šanci na získání uspokojivých údajů potřebných k dosažení cíle studie.
19. Jiné blíže nespecifikované důvody, které podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro studii.