Vícenásobné N-z-1 studií (intermitentní) hypoxické terapie u Parkinsonovy choroby (TALISMAN)

Parkinsonova nemoc (PD) v současnosti celosvětově postihuje 10 milionů lidí a předpokládá se, že její prevalence bude dále exponenciálně stoupat, pokud nebudou k dispozici terapie modifikující onemocnění. K dispozici je nedostatek symptomatické léčby a hlavní léčbou je levodopa již více než půl století. I když tato léčba pro mnoho pacientů v časných fázích PD postačuje, léčebná zátěž je značná, stejně jako nežádoucí účinky, opotřebení a dyskineze, které se vyvíjejí s progresí onemocnění. Proto jsou nutné další léčebné modality.

Neoficiální důkazy od jedinců s PD naznačují, že výstup do vysokohorských oblastí zlepšuje motorické symptomy PD, což výzkumníci nedávno potvrdili v průzkumu provedeném v kontextu dovolené (připravovaný rukopis). Vyšetřovatelé předpokládají, že pozitivní vliv nadmořské výšky na symptomy PD vyplývá ze sníženého tlaku kyslíku ve vysoké nadmořské výšce, který slouží jako akutní tělesný stresor, který uvolňuje neurotransmitery zlepšující přežití, jako je dopamin a noradrenalin, a může vyvolat neuroprotektivní mechanismy. Klinické a preklinické důkazy naznačují, že účinky hypoxie se zdají být zvláště silné při použití intermitentní hypoxické terapie (IHT) ve srovnání s kontinuální hypoxií. IHT znamená, že hypoxie je přítomna po relativně krátkou dobu (tj. minut), proložené krátkými obdobími zotavení při normoxii (tj. hladina moře). Přesný pracovní mechanismus IHT z krátkodobého hlediska zůstává nejasný, ale zdá se, že bezprostřední klinické účinky souvisí se zvýšeným uvolňováním dopaminu z černé hmoty. Konkrétně může IHT zlepšit symptomy parkinsonismu prostřednictvím aktivace dráhy hypoxií indukovatelného faktoru 1 (HIF-1), která zase aktivuje tyrosinhydroxylázu (TH), což je hlavní enzym omezující rychlost při produkci dopaminu. Několik studií prokázalo, že stabilizace HIF-1 vede ke zvýšení produkce TH a následně ke zvýšení obsahu buněčného dopaminu. IHT je terapie prokázaná jako bezpečná a účinná v různých oborech, včetně křehkých populací, jako jsou jedinci s chronickou obstrukční plicní poruchou (CHOPN), srdeční morbiditou a poraněním míchy. Dlouhodobá aplikace protokolů IHT byla spojena se zlepšenou reakcí na oxidační stres a adaptivní plasticitou v dopaminergním systému hlodavců, což naznačuje, že kromě akutních symptomatických účinků může opakované vystavení (intermitentní) hypoxii také vykazovat určité dlouhodobé neuroprotektivní účinky. . Obecným konceptem možného (dlouhodobého) neuroprotektivního účinku IHT je fenomén hypoxického preconditioningu (HPC): indukce subtoxického hypoxického stimulu ke zlepšení (systémové) tolerance buněk a tkání k následným závažnějším stimulům, buď dávkou nebo dobou trvání. Tímto způsobem jsou indukovány klíčové adaptační mechanismy, které umožňují udržení buněčné homeostázy za podmínek s nízkým obsahem kyslíku. Mezi těmito adaptivními mechanismy je aktivace HIF-1 nejvýznamnější a nejrozsáhleji popsaný mechanismus. Zajímavé je, že protokoly IHT také blokovaly neurotoxický účinek látek, které indukují PD u hlodavců, čímž zabraňují rozvoji lokomotorických deficitů, což opět naznačuje určité neuroprotektivní účinky.

Výzkumníci zhodnotí potenciál IHT u PD posouzením symptomatických účinků intermitentní hypoxické terapie v průzkumné studii fáze I. Primárními cíli je bezpečnost a proveditelnost intermitentní hypoxie u PD a posouzení citlivosti subjektivních a standardizovaných škál symptomů na tuto intervenci. Tato studie bude využívat agregovaný přístup N-of-1, který umožňuje testovat více protokolů simulace ve vysokých nadmořských výškách a měření výsledků, analýzu účinku léčby u jednotlivců, protože může odpovídat za náhodné variace účinků léčby u jednotlivce a zvyšuje metodologickou sílu. kvůli opakovaným léčebným párům.