Flere N-af-1 forsøg med (intermitterende) hypoxiterapi ved Parkinsons sygdom (TALISMAN)

Parkinsons sygdom (PD) påvirker i øjeblikket 10 millioner mennesker verden over, og dens udbredelse forventes at stige eksponentielt yderligere i fravær af sygdomsmodificerende behandlinger. Der er mangel på symptomatiske behandlinger, og grundpillen i behandlingen har været levodopa i over et halvt århundrede. Selvom denne behandling er tilstrækkelig for mange patienter i tidlige faser af PD, er behandlingsbyrden betydelig, ligesom de negative virkninger, nedslidning og dyskinesi, der udvikler sig med sygdomsprogression. Derfor er der behov for yderligere behandlingsformer.

Anekdotiske beviser fra personer med PD tyder på, at opstigning til højtliggende områder forbedrer motoriske symptomer på PD, hvilket efterforskerne for nylig bekræftede i en undersøgelse foretaget i feriesammenhæng (manuskript under forberedelse). Forskerne antager, at den positive effekt af højde på symptomerne på PD skyldes nedsat ilttryk i stor højde, som fungerer som en akut kropslig stressfaktor, der frigiver overlevelsesfremmende neurotransmittere såsom dopamin og noradrenalin og kan inducere neurobeskyttende mekanismer. Klinisk og præklinisk evidens tyder på, at virkningerne af hypoxi virker særligt robuste, når de anvendes ved brug af intermitterende hypoxiterapi (IHT) sammenlignet med kontinuerlig hypoxi. IHT betyder, at hypoxi er til stede i relativt korte perioder (dvs. minutter), afbrudt med korte perioder med bedring ved normoksi (dvs. havoverfladen). Den præcise arbejdsmekanisme for IHT på kort sigt forbliver uklar, men de umiddelbare kliniske effekter ser ud til at være relateret til øget dopaminfrigivelse fra substantia nigra. Specifikt kan IHT forbedre parkinsonsymptomer via aktivering af Hypoxia Inducible Factor 1 (HIF-1) pathwayen, som igen aktiverer tyrosinhydroxylase (TH), som er det vigtigste hastighedsbegrænsende enzym i produktionen af ​​dopamin. Adskillige undersøgelser har vist, at HIF-1-stabilisering fører til en stigning i TH-produktion og følgelig en stigning i cellulært dopaminindhold. IHT er en terapi, der er bevist sikker og effektiv i en række forskellige discipliner, herunder skrøbelige populationer såsom personer med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), hjertesygelighed og rygmarvsskade. Langsigtet anvendelse af IHT-protokoller var forbundet med forbedret oxidativ stress-respons og adaptiv plasticitet i det dopaminerge system af gnavere, hvilket tyder på, at ud over de akutte symptomatiske virkninger kan gentagen eksponering for (intermitterende) hypoxi også udøve nogle langsigtede neurobeskyttende virkninger . Det generelle koncept bag en mulig (langsigtet) neurobeskyttende effekt af IHT er fænomenet hypoxisk prækonditionering (HPC): induktion af en subtoksisk hypoxisk stimulus for at forbedre den (systemiske) tolerance af celler og væv over for efterfølgende mere alvorlige stimuli, enten i dosis eller varighed. På denne måde induceres nøgleadaptive mekanismer, der tillader opretholdelse af cellulær homeostase under iltfattige forhold. Blandt disse adaptive mekanismer er aktivering af HIF-1 den mest fremtrædende og mest omfattende beskrevne mekanisme. Interessant nok blokerede IHT-protokoller også den neurotoksiske virkning af midler, der inducerer PD hos gnavere, hvilket forhindrer udvikling af lokomotoriske underskud, hvilket igen tyder på nogle neurobeskyttende virkninger.

Forskerne vil vurdere potentialet af IHT i PD ved at vurdere symptomatiske virkninger af intermitterende hypoxibehandling i et eksplorativt fase I forsøg. Primære mål er sikkerheden og gennemførligheden af ​​intermitterende hypoxi i PD og vurdering af reaktionsevnen af ​​subjektive og standardiserede symptomskalaer over for denne intervention. Dette forsøg vil udnytte en aggregeret N-af-1 tilgang, som gør det muligt at teste flere højhøjde-simuleringsprotokoller og resultatmål, analyse af behandlingseffekten hos individer, da det kan tage højde for tilfældig variation for behandlingseffekter hos individet og øger metodologisk kraft på grund af gentagne behandlingspar.