Mehrere N-von-1-Studien zur (intermittierenden) Hypoxietherapie bei der Parkinson-Krankheit (TALISMAN)

Die Parkinson-Krankheit (PD) betrifft derzeit weltweit 10 Millionen Menschen, und ihre Prävalenz wird voraussichtlich weiter exponentiell ansteigen, wenn keine krankheitsmodifizierenden Therapien zur Verfügung stehen. Es gibt nur wenige symptomatische Behandlungen, und die Hauptstütze der Therapie ist seit über einem halben Jahrhundert Levodopa. Obwohl diese Behandlung für viele Patienten in frühen Phasen der Parkinson-Erkrankung ausreicht, ist die Behandlungsbelastung erheblich, ebenso wie die Nebenwirkungen, das Abklingen und die Dyskinesien, die sich mit dem Fortschreiten der Krankheit entwickeln. Daher sind zusätzliche Behandlungsmodalitäten erforderlich.

Anekdotische Beweise von Personen mit Parkinson deuten darauf hin, dass der Aufstieg in Höhenlagen die motorischen Symptome von Parkinson verbessert, was die Forscher kürzlich in einer Umfrage bestätigten, die im Urlaubskontext durchgeführt wurde (Manuskript in Vorbereitung). Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass die positive Wirkung der Höhe auf die Symptome der Parkinson-Krankheit auf einen verringerten Sauerstoffdruck in großer Höhe zurückzuführen ist, der als akuter körperlicher Stressor dient, der überlebensfördernde Neurotransmitter wie Dopamin und Noradrenalin freisetzt und neuroprotektive Mechanismen induzieren könnte. Klinische und präklinische Beweise deuten darauf hin, dass die Wirkungen von Hypoxie besonders robust zu sein scheinen, wenn sie mit intermittierender Hypoxietherapie (IHT) im Vergleich zu kontinuierlicher Hypoxie angewendet werden. IHT bedeutet, dass Hypoxie für relativ kurze Zeiträume vorhanden ist (d. h. Minuten), unterbrochen von kurzen Erholungsphasen bei Normoxie (d.h. Meereshöhe). Der genaue kurzfristige Wirkungsmechanismus von IHT bleibt unklar, aber die unmittelbaren klinischen Wirkungen scheinen mit einer erhöhten Dopaminfreisetzung aus der Substantia nigra zusammenzuhängen. Insbesondere kann IHT die Parkinson-Symptome durch Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 (HIF-1)-Wegs verbessern, der wiederum die Tyrosinhydroxylase (TH) aktiviert, das wichtigste geschwindigkeitsbegrenzende Enzym bei der Produktion von Dopamin. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die HIF-1-Stabilisierung zu einer Erhöhung der TH-Produktion und folglich zu einem Anstieg des zellulären Dopamingehalts führt. IHT ist eine Therapie, die sich in einer Vielzahl von Disziplinen als sicher und wirksam erwiesen hat, einschließlich gefährdeter Bevölkerungsgruppen wie Personen mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Herzerkrankungen und Rückenmarksverletzungen. Die langfristige Anwendung von IHT-Protokollen war mit einer verbesserten oxidativen Stressreaktion und adaptiven Plastizität im dopaminergen System von Nagetieren verbunden, was darauf hindeutet, dass zusätzlich zu den akuten symptomatischen Wirkungen eine wiederholte Exposition gegenüber (intermittierender) Hypoxie auch einige langfristige neuroprotektive Wirkungen haben könnte . Das allgemeine Konzept hinter einer möglichen (langfristigen) neuroprotektiven Wirkung von IHT ist das Phänomen der hypoxischen Vorkonditionierung (HPC): Induktion eines subtoxischen hypoxischen Reizes zur Verbesserung der (systemischen) Toleranz von Zellen und Geweben gegenüber nachfolgenden stärkeren Reizen, entweder in der dosis oder in der dauer. Auf diese Weise werden wichtige Anpassungsmechanismen induziert, die die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase unter sauerstoffarmen Bedingungen ermöglichen. Unter diesen Anpassungsmechanismen ist die Aktivierung von HIF-1 der prominenteste und am ausführlichsten beschriebene Mechanismus. Interessanterweise blockierten IHT-Protokolle auch die neurotoxische Wirkung von Mitteln, die PD bei Nagetieren induzieren, wodurch die Entwicklung von Bewegungsdefiziten verhindert wurde, was wiederum auf einige neuroprotektive Wirkungen hindeutet.

Die Prüfärzte werden das Potenzial von IHT bei PD bewerten, indem sie die symptomatischen Wirkungen einer intermittierenden Hypoxietherapie in einer explorativen Phase-I-Studie bewerten. Primäre Ziele sind die Sicherheit und Durchführbarkeit einer intermittierenden Hypoxie bei PD und die Beurteilung der Ansprechbarkeit subjektiver und standardisierter Symptomskalen auf diese Intervention. Diese Studie wird einen aggregierten N-von-1-Ansatz nutzen, der das Testen mehrerer Höhensimulationsprotokolle und Ergebnismessungen sowie die Analyse der Behandlungswirkung bei Einzelpersonen ermöglicht, da sie zufällige Variationen der Behandlungswirkungen bei der Person berücksichtigen kann und die methodische Aussagekraft erhöht aufgrund wiederholter Behandlungspaare.