Múltiplos ensaios N-de-1 de terapia de hipóxia (intermitente) na doença de Parkinson (TALISMAN)

A doença de Parkinson (DP) afeta atualmente 10 milhões de pessoas em todo o mundo e sua prevalência é projetada para aumentar exponencialmente ainda mais na ausência de terapias modificadoras da doença. A escassez de tratamentos sintomáticos está disponível e o esteio da terapia tem sido a levodopa por mais de meio século. Embora esse tratamento seja suficiente para muitos pacientes nas fases iniciais da DP, a sobrecarga do tratamento é significativa, assim como os efeitos adversos, desgaste e discinesia que se desenvolvem com a progressão da doença. Portanto, modalidades adicionais de tratamento são necessárias.

Evidências anedóticas de indivíduos com DP sugerem que ascender a áreas de grande altitude melhora os sintomas motores da DP, o que os investigadores confirmaram recentemente em uma pesquisa realizada no contexto de férias (manuscrito em preparação). Os pesquisadores levantam a hipótese de que o efeito positivo da altitude nos sintomas da DP resulta da diminuição da pressão de oxigênio em grandes altitudes, que serve como um estressor corporal agudo que libera neurotransmissores que aumentam a sobrevivência, como dopamina e noradrenalina, e podem induzir mecanismos neuroprotetores. Evidências clínicas e pré-clínicas sugerem que os efeitos da hipóxia parecem especialmente robustos quando aplicados usando terapia de hipóxia intermitente (TIH) em comparação com hipóxia contínua. IHT significa que a hipóxia está presente por períodos relativamente curtos (ou seja, minutos), intercalados com curtos períodos de recuperação em normóxia (i.e. nível do mar). O mecanismo de trabalho preciso do IHT a curto prazo permanece obscuro, mas os efeitos clínicos imediatos parecem estar relacionados ao aumento da liberação de dopamina da substância negra. Especificamente, o IHT pode melhorar os sintomas parkinsonianos por meio da ativação da via do Fator Induzível de Hipóxia 1 (HIF-1), que por sua vez ativa a tirosina hidroxilase (TH), que é a principal enzima limitante da taxa na produção de dopamina. Vários estudos demonstraram que a estabilização do HIF-1 leva a um aumento na produção de HT e, consequentemente, um aumento no conteúdo de dopamina celular. IHT é uma terapia comprovadamente segura e eficaz em uma variedade de disciplinas, incluindo populações frágeis, como indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), morbidade cardíaca e lesão da medula espinhal. A aplicação a longo prazo de protocolos de IHT foi associada a uma melhor resposta ao estresse oxidativo e à plasticidade adaptativa no sistema dopaminérgico de roedores, sugerindo que, além dos efeitos sintomáticos agudos, a exposição repetida à hipóxia (intermitente) também pode exercer alguns efeitos neuroprotetores a longo prazo . O conceito geral por trás de um possível efeito neuroprotetor (a longo prazo) do IHT é o fenômeno do pré-condicionamento hipóxico (HPC): indução de um estímulo hipóxico subtóxico para melhorar a tolerância (sistêmica) de células e tecidos a estímulos subsequentes mais severos, seja em dose ou duração. Desta forma, são induzidos os principais mecanismos adaptativos que permitem a manutenção da homeostase celular em condições de baixo oxigênio. Entre esses mecanismos adaptativos, a ativação do HIF-1 é o mecanismo mais proeminente e mais extensivamente descrito. Curiosamente, os protocolos de IHT também bloquearam o efeito neurotóxico de agentes que induzem a DP em roedores, impedindo o desenvolvimento de déficits locomotores, novamente sugerindo alguns efeitos neuroprotetores.

Os investigadores avaliarão o potencial do IHT na DP avaliando os efeitos sintomáticos da terapia de hipóxia intermitente em um estudo exploratório de fase I. Os objetivos primários são a segurança e a viabilidade da hipóxia intermitente na DP e a avaliação da capacidade de resposta de escalas subjetivas e padronizadas de sintomas a esta intervenção. Este estudo explorará uma abordagem N-de-1 agregada, que permite testar vários protocolos de simulação de alta altitude e medidas de resultados, análise do efeito do tratamento em indivíduos, pois pode levar em conta a variação aleatória dos efeitos do tratamento no indivíduo e aumenta o poder metodológico devido a pares de tratamentos repetidos.