Flere N-av-1 forsøk med (intermitterende) hypoksiterapi ved Parkinsons sykdom (TALISMAN)

Parkinsons sykdom (PD) påvirker for tiden 10 millioner mennesker over hele verden, og prevalensen anslås å øke eksponentielt ytterligere i fravær av sykdomsmodifiserende terapier. En mangel på symptomatisk behandling er tilgjengelig, og bærebjelken i behandlingen har vært levodopa i over et halvt århundre. Selv om denne behandlingen er tilstrekkelig for mange pasienter i tidlige faser av PD, er behandlingsbyrden betydelig, det samme er de uønskede effektene, slitasje-off og dyskinesi som utvikler seg med sykdomsprogresjon. Derfor er det nødvendig med ytterligere behandlingsformer.

Anekdotiske bevis fra individer med PD tyder på at oppstigning til områder i høye høyder forbedrer motoriske symptomer på PD, noe etterforskerne nylig bekreftet i en undersøkelse utført i feriesammenheng (manuskript under forberedelse). Etterforskerne antar at den positive effekten av høyde på symptomene på PD skyldes redusert oksygentrykk i stor høyde, som fungerer som en akutt kroppslig stressor som frigjør overlevelsesfremmende nevrotransmittere som dopamin og noradrenalin og kan indusere nevrobeskyttende mekanismer. Klinisk og preklinisk bevis tyder på at effekten av hypoksi virker spesielt robust når den brukes ved bruk av intermitterende hypoksiterapi (IHT) sammenlignet med kontinuerlig hypoksi. IHT betyr at hypoksi er tilstede i relativt korte perioder (dvs. minutter), ispedd korte perioder med restitusjon ved normoksi (dvs. havnivå). Den nøyaktige arbeidsmekanismen til IHT på kort sikt er fortsatt uklar, men de umiddelbare kliniske effektene ser ut til å være relatert til økt dopaminfrigjøring fra substantia nigra. Spesifikt kan IHT forbedre parkinsonsymptomer via aktivering av Hypoxia Inducible Factor 1 (HIF-1)-veien, som igjen aktiverer tyrosinhydroksylase (TH), som er det viktigste hastighetsbegrensende enzymet i produksjonen av dopamin. Flere studier har vist at HIF-1-stabilisering fører til en økning i TH-produksjon, og følgelig en økning i cellulært dopamininnhold. IHT er en terapi som har vist seg trygg og effektiv i en rekke disipliner, inkludert skjøre populasjoner som individer med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), hjertesykdom og ryggmargsskade. Langsiktig bruk av IHT-protokoller var assosiert med forbedret oksidativ stressrespons og adaptiv plastisitet i det dopaminerge systemet til gnagere, noe som tyder på at i tillegg til de akutte symptomatiske effektene, kan gjentatt eksponering for (intermitterende) hypoksi også ha noen langsiktige nevrobeskyttende effekter . Det generelle konseptet bak en mulig (langsiktig) nevrobeskyttende effekt av IHT er fenomenet hypoksisk prekondisjonering (HPC): induksjon av en subtoksisk hypoksisk stimulus for å forbedre (systemisk) toleransen til celler og vev overfor påfølgende mer alvorlige stimuli, enten i dose eller varighet. På denne måten induseres nøkkeladaptive mekanismer som tillater vedlikehold av cellulær homeostase under lavoksygenforhold. Blant disse adaptive mekanismene er aktivering av HIF-1 den mest fremtredende og mest omfattende beskrevne mekanismen. Interessant nok blokkerte IHT-protokoller også den nevrotoksiske effekten av midler som induserer PD hos gnagere, og forhindrer utvikling av bevegelseshemninger, noe som igjen antyder noen nevrobeskyttende effekter.

Etterforskerne vil vurdere potensialet til IHT i PD ved å vurdere symptomatiske effekter av intermitterende hypoksiterapi i en utforskende fase I-studie. Primære mål er sikkerheten og gjennomførbarheten av intermitterende hypoksi ved PD og vurdering av responsen til subjektive og standardiserte symptomskalaer for denne intervensjonen. Denne utprøvingen vil utnytte en aggregert N-av-1-tilnærming, som tillater testing av flere simuleringsprotokoller og utfallsmål i høye høyder, analyse av behandlingseffekten hos individer, da den kan redegjøre for tilfeldig variasjon for behandlingseffekter hos individet og øker metodisk kraft på grunn av gjentatte behandlingspar.