Múltiples ensayos N-de-1 de terapia de hipoxia (intermitente) en la enfermedad de Parkinson (TALISMAN)

La enfermedad de Parkinson (EP) afecta actualmente a 10 millones de personas en todo el mundo y se prevé que su prevalencia aumente exponencialmente en ausencia de terapias modificadoras de la enfermedad. Hay escasez de tratamientos sintomáticos disponibles y el pilar de la terapia ha sido la levodopa durante más de medio siglo. Si bien este tratamiento es suficiente para muchos pacientes en las primeras fases de la EP, la carga del tratamiento es significativa, al igual que los efectos adversos, la desaparición del efecto y la discinesia que se desarrollan con la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, se necesitan modalidades de tratamiento adicionales.

La evidencia anecdótica de personas con EP sugiere que ascender a áreas de gran altitud mejora los síntomas motores de la EP, lo que los investigadores confirmaron recientemente en una encuesta realizada en el contexto de las vacaciones (manuscrito en preparación). Los investigadores plantean la hipótesis de que el efecto positivo de la altitud sobre los síntomas de la EP se debe a la disminución de la presión de oxígeno a gran altura, que actúa como un factor de estrés corporal agudo que libera neurotransmisores que mejoran la supervivencia, como la dopamina y la noradrenalina, y podría inducir mecanismos neuroprotectores. La evidencia clínica y preclínica sugiere que los efectos de la hipoxia parecen especialmente sólidos cuando se aplica mediante la terapia de hipoxia intermitente (IHT) en comparación con la hipoxia continua. IHT significa que la hipoxia está presente durante períodos relativamente cortos (es decir, minutos), intercalados con períodos cortos de recuperación en normoxia (es decir, el nivel del mar). El mecanismo de trabajo preciso de IHT a corto plazo sigue sin estar claro, pero los efectos clínicos inmediatos parecen estar relacionados con el aumento de la liberación de dopamina de la sustancia negra. Específicamente, IHT puede mejorar los síntomas parkinsonianos a través de la activación de la vía del Factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), que a su vez activa la tirosina hidroxilasa (TH), que es la principal enzima limitante de la velocidad en la producción de dopamina. Varios estudios han demostrado que la estabilización de HIF-1 conduce a un aumento en la producción de TH y, en consecuencia, a un aumento en el contenido de dopamina celular. IHT es una terapia que ha demostrado ser segura y eficaz en una variedad de disciplinas, incluidas las poblaciones frágiles, como las personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), morbilidad cardíaca y lesión de la médula espinal. La aplicación a largo plazo de los protocolos IHT se asoció con una mejor respuesta al estrés oxidativo y plasticidad adaptativa en el sistema dopaminérgico de los roedores, lo que sugiere que, además de los efectos sintomáticos agudos, la exposición repetida a la hipoxia (intermitente) también podría ejercer algunos efectos neuroprotectores a largo plazo . El concepto general detrás de un posible efecto neuroprotector (a largo plazo) de IHT es el fenómeno de precondicionamiento hipóxico (HPC): inducción de un estímulo hipóxico subtóxico para mejorar la tolerancia (sistémica) de células y tejidos a estímulos posteriores más severos, ya sea en dosis o duración. De esta forma, se inducen mecanismos adaptativos clave que permiten el mantenimiento de la homeostasis celular en condiciones de bajo oxígeno. Entre estos mecanismos adaptativos, la activación de HIF-1 es el mecanismo más prominente y más ampliamente descrito. Curiosamente, los protocolos IHT también bloquearon el efecto neurotóxico de los agentes que inducen la enfermedad de Parkinson en roedores, previniendo el desarrollo de déficits locomotores, lo que nuevamente sugiere algunos efectos neuroprotectores.

Los investigadores evaluarán el potencial de IHT en la EP evaluando los efectos sintomáticos de la terapia de hipoxia intermitente en un ensayo exploratorio de fase I. Los objetivos principales son la seguridad y viabilidad de la hipoxia intermitente en la EP y la evaluación de la capacidad de respuesta de las escalas de síntomas subjetivos y estandarizados a esta intervención. Este ensayo explotará un enfoque agregado N-de-1, que permite probar múltiples protocolos de simulación a gran altitud y medidas de resultado, análisis del efecto del tratamiento en individuos, ya que puede dar cuenta de la variación aleatoria de los efectos del tratamiento en el individuo y mejora el poder metodológico. debido a pares de tratamientos repetidos.