Prove multiple N-su-1 di terapia dell'ipossia (intermittente) nella malattia di Parkinson (TALISMAN)

La malattia di Parkinson (MdP) colpisce attualmente 10 milioni di persone in tutto il mondo e si prevede che la sua prevalenza aumenterà ulteriormente in modo esponenziale in assenza di terapie modificanti la malattia. È disponibile una scarsità di trattamenti sintomatici e il cardine della terapia è stata la levodopa per oltre mezzo secolo. Sebbene questo trattamento sia sufficiente per molti pazienti nelle prime fasi del morbo di Parkinson, l'onere del trattamento è significativo, così come gli effetti avversi, l'esaurimento e la discinesia che si sviluppano con la progressione della malattia. Pertanto, sono necessarie ulteriori modalità di trattamento.

Prove aneddotiche da individui con PD suggeriscono che l'ascesa in aree ad alta quota migliora i sintomi motori del PD, che gli investigatori hanno recentemente confermato in un sondaggio condotto nel contesto delle vacanze (manoscritto in preparazione). I ricercatori ipotizzano che l'effetto positivo dell'altitudine sui sintomi del morbo di Parkinson derivi dalla diminuzione della pressione dell'ossigeno ad alta quota, che funge da fattore di stress corporeo acuto che rilascia neurotrasmettitori che migliorano la sopravvivenza come la dopamina e la noradrenalina e potrebbero indurre meccanismi neuroprotettivi. Le prove cliniche e precliniche suggeriscono che gli effetti dell'ipossia sembrano particolarmente robusti quando applicati utilizzando la terapia dell'ipossia intermittente (IHT) rispetto all'ipossia continua. IHT significa che l'ipossia è presente per periodi relativamente brevi (es. minuti), intervallati da brevi periodi di recupero alla normossia (es. livello del mare). L'esatto meccanismo di funzionamento dell'IHT a breve termine rimane poco chiaro, ma gli effetti clinici immediati sembrano essere correlati all'aumento del rilascio di dopamina dalla substantia nigra. In particolare, l'IHT può migliorare i sintomi parkinsoniani attraverso l'attivazione della via dell'ipossia inducibile del fattore 1 (HIF-1), che a sua volta attiva la tirosina idrossilasi (TH), che è il principale enzima limitante nella produzione di dopamina. Diversi studi hanno dimostrato che la stabilizzazione di HIF-1 porta ad un aumento della produzione di TH, e di conseguenza un aumento del contenuto di dopamina cellulare. L'IHT è una terapia dimostrata sicura ed efficace in una varietà di discipline, comprese le popolazioni fragili come gli individui con disturbo polmonare ostruttivo cronico (BPCO), morbilità cardiaca e lesioni del midollo spinale. L'applicazione a lungo termine dei protocolli IHT è stata associata a una migliore risposta allo stress ossidativo e alla plasticità adattativa nel sistema dopaminergico dei roditori, suggerendo che oltre agli effetti sintomatici acuti, l'esposizione ripetuta all'ipossia (intermittente) potrebbe anche esercitare alcuni effetti neuroprotettivi a lungo termine . Il concetto generale alla base di un possibile effetto neuroprotettivo (a lungo termine) dell'IHT è il fenomeno del precondizionamento ipossico (HPC): induzione di uno stimolo ipossico subtossico per migliorare la tolleranza (sistemica) di cellule e tessuti a successivi stimoli più severi, né in dose né in durata. In questo modo, vengono indotti meccanismi adattativi chiave che consentono il mantenimento dell'omeostasi cellulare in condizioni di scarsità di ossigeno. Tra questi meccanismi adattativi, l'attivazione di HIF-1 è il meccanismo più importante e più ampiamente descritto. È interessante notare che i protocolli IHT hanno anche bloccato l'effetto neurotossico degli agenti che inducono il PD nei roditori, prevenendo lo sviluppo di deficit locomotori, suggerendo ancora una volta alcuni effetti neuroprotettivi.

I ricercatori valuteranno il potenziale dell'IHT nel PD valutando gli effetti sintomatici della terapia con ipossia intermittente in uno studio esplorativo di fase I. Gli obiettivi primari sono la sicurezza e la fattibilità dell'ipossia intermittente nel PD e la valutazione della reattività delle scale dei sintomi soggettive e standardizzate a questo intervento. Questo studio sfrutterà un approccio aggregato N-di-1, che consente di testare più protocolli di simulazione ad alta quota e misure di esito, l'analisi dell'effetto del trattamento negli individui in quanto può tenere conto della variazione casuale degli effetti del trattamento nell'individuo e migliora il potere metodologico a causa di ripetute coppie di trattamenti.