Wielokrotne próby N-of-1 (przerywanej) terapii niedotlenienia w chorobie Parkinsona (TALISMAN)

Choroba Parkinsona (chP) dotyka obecnie 10 milionów ludzi na całym świecie, a przewiduje się, że jej częstość występowania będzie dalej wykładniczo rosła w przypadku braku terapii modyfikujących przebieg choroby. Dostępnych jest niewiele leków objawowych, a podstawą terapii jest lewodopa od ponad pół wieku. Chociaż to leczenie jest wystarczające dla wielu pacjentów we wczesnych fazach PD, obciążenie leczeniem jest znaczne, podobnie jak działania niepożądane, osłabienie i dyskinezy, które rozwijają się wraz z postępem choroby. Dlatego potrzebne są dodatkowe metody leczenia.

Anegdotyczne dowody pochodzące od osób z PD sugerują, że wchodzenie na obszary położone na dużych wysokościach poprawia objawy ruchowe PD, co badacze niedawno potwierdzili w ankiecie przeprowadzonej w kontekście wakacyjnym (rękopis w przygotowaniu). Badacze wysuwają hipotezę, że pozytywny wpływ wysokości na objawy choroby Parkinsona wynika z obniżonego ciśnienia tlenu na dużej wysokości, co służy jako ostry stresor cielesny, który uwalnia neuroprzekaźniki zwiększające przeżywalność, takie jak dopamina i noradrenalina, i może indukować mechanizmy neuroprotekcyjne. Dowody kliniczne i przedkliniczne sugerują, że skutki niedotlenienia wydają się szczególnie silne, gdy stosuje się terapię przerywaną hipoksją (IHT) w porównaniu z ciągłą hipoksją. IHT oznacza, że ​​niedotlenienie występuje przez stosunkowo krótkie okresy (tj. minut), przeplatane krótkimi okresami regeneracji w normoksji (tj. poziom morza). Dokładny mechanizm działania IHT w krótkim okresie pozostaje niejasny, ale natychmiastowe efekty kliniczne wydają się być związane ze zwiększonym uwalnianiem dopaminy z istoty czarnej. W szczególności IHT może złagodzić objawy parkinsonizmu poprzez aktywację szlaku czynnika indukowanego hipoksją 1 (HIF-1), który z kolei aktywuje hydroksylazę tyrozynową (TH), która jest głównym enzymem ograniczającym szybkość wytwarzania dopaminy. Kilka badań wykazało, że stabilizacja HIF-1 prowadzi do wzrostu produkcji TH, aw konsekwencji do wzrostu zawartości dopaminy w komórkach. IHT to terapia, która okazała się bezpieczna i skuteczna w różnych dziedzinach, w tym w populacjach wrażliwych, takich jak osoby z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), chorobami serca i urazem rdzenia kręgowego. Długotrwałe stosowanie protokołów IHT wiązało się z poprawą odpowiedzi na stres oksydacyjny i plastycznością adaptacyjną w układzie dopaminergicznym gryzoni, co sugeruje, że oprócz ostrych skutków objawowych, powtarzana ekspozycja na (przerywaną) hipoksję może również wywierać pewne długoterminowe efekty neuroprotekcyjne . Ogólną koncepcją możliwego (długoterminowego) efektu neuroprotekcyjnego IHT jest zjawisko kondycjonowania hipoksyjnego (HPC): wywołanie subtoksycznego bodźca hipoksyjnego w celu poprawy (ogólnoustrojowej) tolerancji komórek i tkanek na kolejne silniejsze bodźce, albo w dawce, albo w czasie trwania. W ten sposób indukowane są kluczowe mechanizmy adaptacyjne, które umożliwiają utrzymanie homeostazy komórkowej w warunkach niskiego poziomu tlenu. Wśród tych mechanizmów adaptacyjnych aktywacja HIF-1 jest najbardziej widocznym i najszerzej opisanym mechanizmem. Co ciekawe, protokoły IHT blokowały również neurotoksyczne działanie środków indukujących PD u gryzoni, zapobiegając rozwojowi deficytów lokomotorycznych, co ponownie sugeruje pewne działanie neuroprotekcyjne.

Badacze ocenią potencjał IHT w PD, oceniając objawowe skutki terapii przerywanej hipoksji w eksploracyjnym badaniu fazy I. Głównymi celami są bezpieczeństwo i wykonalność przerywanej hipoksji w PD oraz ocena odpowiedzi subiektywnych i standaryzowanych skal objawów na tę interwencję. Ta próba wykorzysta zagregowane podejście N-of-1, które umożliwia testowanie wielu protokołów symulacji na dużych wysokościach i miar wyników, analizę efektu leczenia u poszczególnych osób, ponieważ może uwzględniać przypadkowe zróżnicowanie efektów leczenia u poszczególnych osób i zwiększa moc metodologiczną z powodu powtarzających się par zabiegów.