Bezpečnost a aktivita PolyPEPI1018 Plus Atezolizumab u kolorektálního karcinomu.

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas se zkouškou.
2. Dospělí starší 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený CRC, který je metastatický.
4. Primární a/nebo metastatický nádor(y), o kterém je známo, že je MSS, jak je stanoveno lokálně
5. Musí mít 2–3 předchozí linie terapie CRC v pokročilém nebo metastatickém stavu, včetně všech následujících, pokud neexistují kontraindikace: a) fluoropyrimidin, b) oxaliplatina, c) irinotekan, d) jedno nebo více biologických léků v závislosti na klinický scénář. Předchozí regorafenib a/nebo TAS-102 jsou povoleny, ale nejsou vyžadovány. Poznámka: Za linii terapie se obecně považuje > 2 týdny expozice stejnému režimu, po kterém následuje radiograficky dokumentovaná progrese. Činidla, která jsou mechanicky podobná (např. 5-fluorouracil a kapecitabin) a jsou používány zaměnitelně z důvodu snášenlivosti, ale nikoli progrese, mohou být považovány za složky stejného režimu po projednání s lékařem.
6. Ochota podstoupit biopsii před studijní terapií a po přibližně 6 týdnech studijní terapie. Pokud není biopsie při studii proveditelná, musí být archivní tkáň k dispozici do 90 dnů od podpisu souhlasu.
7. Ochota podstoupit před studijní terapií bukální výtěr ke stanovení HLA profilu.
8. Dokumentovaná radiografická progrese po posledním režimu před vstupem do této studie.
9. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progrese onemocnění byla v daném místě od ozáření jednoznačně dokumentována.
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

11. Adekvátní orgánové funkce definované následujícími laboratorními parametry na začátku (laboratorní parametry mimo tato rozmezí, které jsou považovány za klinicky nevýznamné, by měly být prodiskutovány s lékařským monitorem):

    1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 109/l;
    2. Hemoglobin ≥9 g/dl: transfuze k dosažení této hranice není povolena během 14 dnů od první dávky studijní terapie;
    3. počet krevních destiček ≥100 000/mm3;
    4. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN) - ASL a/nebo ALT může být ≤ 5 x ULN v případě jaterních metastáz;
    5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN;
    6. Sérový kreatinin v normálních mezích nebo vypočtená clearance kreatininu >60 ml/min/1,73 m2 za použití Cockroft-Gaultovy metody (příloha 2) pro účastníky s hladinami kreatininu v séru nad nebo pod normálním rozmezím instituce;
    7. albumin >3,0 g/dl;
    8. Přijatelné koagulační parametry včetně mezinárodního normalizovaného poměru (INR) <1,5 a parciálního tromboplastinového času (PTT) ≤ ústavní ULN při absenci antikoagulace (účastník užívající antikoagulancia musí být projednán s lékařským monitorem).
12. Nemá žádné závažné existující komorbidity nebo zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího bránily terapii.
13. Rozlišení všech klinicky významných toxických účinků předchozích terapií (s výjimkou periferní neuropatie) na stupeň ≤1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 5.0 (NCI-CTCAE v 5.0) National Cancer Institute.

14. Účastnice se mohou zúčastnit, pokud v době screeningu nejsou těhotné, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: (a) Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP); nebo (b) WOCBP, který (i) souhlasí s používáním vysoce účinné antikoncepce počínaje screeningovou návštěvou do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby; a (ii) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před obdržením jakékoli dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

    • Potenciál otěhotnění je definován alespoň jednou z následujících podmínek: (a) ≥50 let a neměl menstruaci déle než 1 rok; (b) amenoreická po dobu ≥ 2 let bez hysterektomie a bilaterální ooforektomie a hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screening); (c) prodělal hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů.
    • Vysoce účinná antikoncepce je definována v Příloze 3 nebo podle národních či místních směrnic.
    • Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o zavedenou a preferovanou metodu antikoncepce/životního stylu účastníka.

15. Mužští účastníci s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce po celou dobu studie počínaje screeningovou návštěvou až do 90 dnů poté, co mužský účastník obdrží poslední dávku studijní léčby. Mužští účastníci s těhotnými partnerkami musí souhlasit s používáním kondomu; pro těhotnou partnerku není vyžadována žádná další metoda antikoncepce.

    • Abstinence je přijatelná, pokud je to zavedená a preferovaná metoda antikoncepce účastníka.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo jinými inhibitory kontrolních bodů.
2. podstoupil předchozí protinádorovou terapii (chemoterapii, cílenou terapii, radioterapii nebo imunoterapii) během 28 dnů od první dávky studijní terapie nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší), pokud mezi poslední dávkou takových látek uplynulo alespoň 10 dní a první dávka studijní terapie. POZNÁMKA: Pacienti, kterým byla aplikována paliativní radioterapie periferních míst (např. kostní metastázy), se mohou zapsat před uplynutím 28 dnů, pokud se zotavili z jakékoli akutní toxicity.
3. Dostal živou vakcínu do 28 dnů od první dávky studijní terapie.
4. Prodělal velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění do 28 dnů od první dávky studijní terapie.
5. Účast v jiné výzkumné studii zahrnující příjem hodnoceného produktu 21 dní před studijní terapií.
6. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida. Poznámka: Do této studie jsou vhodní pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu. Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na stabilní dávce inzulínového režimu jsou také vhodní pro tuto studii.
7. Podávání systémových kortikosteroidů během jednoho týdne před první dávkou studijní terapie. Výjimky: použití kortikosteroidů jako premedikace pro intravenózní (IV) kontrast, přerušované užívání kortikosteroidů (např. denní prednison v dávkách ≤10 mg nebo ekvivalent), bronchodilatancia, inhalační steroidy nebo lokální injekce steroidů (kromě navrhovaného místa vpichu PolyPEPI1018 ) jsou přijatelné.
8. Anamnéza anafylaxe v souvislosti s očkováním nebo podáváním proteinového přípravku.
9. Má známou alergii na kteroukoli složku studovaného léčivého přípravku (formulací).
10. Má symptomatickou intersticiální plicní chorobu (ILD) nebo ILD, která může interferovat s detekcí a léčbou nové imunitně podmíněné plicní toxicity.
11. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů.
12. Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo leptomeningeální metastázy. Pacienti s dříve léčenými stabilními metastázami do CNS se mohou účastnit, pokud (a) neexistuje žádný důkaz progrese zobrazením [zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT), jak bylo použito během předchozího zobrazení] alespoň 28 dní před prvním dávka studijní terapie; (b) ústup nebo návrat neurologických symptomů na výchozí stav; a (c) žádný požadavek na steroidy pro zvládnutí symptomů mozkových metastáz po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijní terapie.
13. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
14. Významná jaterní cirhóza definovaná jako Child-Pugh třída B nebo C (příloha 4).
15. Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) s výjimkou účastníků, kteří jsou v současné době stabilní na antiretrovirové terapii (ART) po dobu alespoň 4 týdnů a souhlasí s dodržováním ART během studijní terapie, mají virovou zátěž HIV < 400 kopií na mililitr (/ml) při screeningu (nebo nedetekovatelné podle místních kritérií) a mají počty CD4 T buněk ≥200/mikrolitr.
16. Aktivní infekce hepatitidou B (HBV) nebo C (HCV). U účastníků s prokázanou infekcí HBV musí být virová nálož HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, je-li indikována. U účastníků s HCV musí být infekce léčena a vyléčena nebo účastníci jsou v současné době léčeni a mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
17. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního onemocnění, chronického respiračního onemocnění, gastrointestinálního onemocnění, onemocnění jater, onemocnění ledvin, endokrinní poruchy nebo jakéhokoli jiného zdravotního nebo psychiatrického stavu, který podle názoru zkoušejícího významně zvýší bezpečnostní riziko pro subjekt nebo zmást interpretaci studijní data.
18. Těhotné nebo kojící nebo očekávané početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
19. Anamnéza jiné aktivní malignity, která vyžadovala léčbu během 2 let před první dávkou studijní terapie, s výjimkou bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu prostaty nebo in situ karcinomu děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo je pociťovaný zkoušejícím jako s nízkým rizikem recidivy je povolen.
20. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast subjektu ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
21. Podle názoru zkoušejícího má účastník rychle progredující onemocnění, NEBO má očekávanou délku života < 3 měsíce, NEBO by nebyl schopen podstoupit alespoň jednu studijní léčbu.