Sicurezza e attività di PolyPEPI1018 Plus Atezolizumab nel cancro colorettale.

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso informato scritto per il processo.
2. Adulti di età pari o superiore a 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
3. CRC confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico.
4. Tumore(i) primario e/o metastatico noto per essere MSS come determinato localmente
5. Deve aver avuto 2-3 precedenti linee di terapia per CRC in ambito avanzato o metastatico, comprese tutte le seguenti in assenza di controindicazioni: a) fluoropirimidina, b) oxaliplatino, c) irinotecan, d) uno o più farmaci biologici a seconda del lo scenario clinico. Il precedente regorafenib e/o TAS-102 è consentito ma non richiesto. Nota: una linea di terapia è generalmente considerata > 2 settimane di esposizione allo stesso regime seguita da progressione radiograficamente documentata. Agenti che sono meccanicamente simili (ad es. 5-fluorouracile e capecitabina) e sono usati in modo intercambiabile a causa della tollerabilità ma non della progressione, possono essere considerati componenti dello stesso regime previa discussione con il monitor medico.
6. Disponibilità a sottoporsi a biopsia prima della terapia in studio e dopo circa 6 settimane di terapia in studio. Se la biopsia in studio non è fattibile, il tessuto d'archivio deve essere disponibile entro 90 giorni dalla firma del consenso.
7. Disponibilità a sottoporsi a tampone buccale prima della terapia in studio per la determinazione del profilo HLA.
8. Progressione radiografica documentata dopo l'ultimo regime prima dell'ingresso in questo studio.
9. Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1. Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattie misurabili solo se la progressione della malattia è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione.
10. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.

11. Adeguate funzioni degli organi come definite dai seguenti parametri di laboratorio al basale (i parametri di laboratorio al di fuori di questi intervalli ritenuti clinicamente insignificanti devono essere discussi con il monitor medico):

    1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/L;
    2. Emoglobina ≥9 g/dL: la trasfusione per raggiungere questo limite non è consentita entro 14 giorni dalla prima dose della terapia in studio;
    3. Conta piastrinica ≥100.000/mm3;
    4. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN) - ASL e/o ALT possono essere ≤5 x ULN nel contesto di metastasi epatiche;
    5. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN istituzionale;
    6. Creatinina sierica entro i limiti normali o clearance della creatinina calcolata >60 mL/min/1,73 m2 utilizzando il metodo Cockroft-Gault (Appendice 2) per i partecipanti con livelli di creatinina sierica superiori o inferiori al range normale istituzionale;
    7. Albumina ≥3,0 g/dL;
    8. Parametri di coagulazione accettabili tra cui rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ ULN istituzionale in assenza di anticoagulanti (il partecipante che assume anticoagulanti deve essere discusso con il monitor medico).
12. Non presenta importanti comorbidità esistenti o condizioni mediche che precludano la terapia secondo il parere dello sperimentatore.
13. Risoluzione al grado ≤1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI-CTCAE v 5.0) di tutti gli effetti tossici clinicamente significativi delle terapie precedenti (ad eccezione della neuropatia periferica).

14. Le partecipanti di sesso femminile possono partecipare se al momento dello screening non sono incinte, non allattano e si applica almeno una delle seguenti condizioni: (a) Non una donna in età fertile (WOCBP); o (b) WOCBP che (i) accetta di utilizzare una contraccezione altamente efficace a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio; e (ii) deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere qualsiasi dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

    • Il potenziale fertile è definito da almeno uno dei seguenti: (a) ≥50 anni di età e non ha avuto mestruazioni per più di 1 anno; (b) amenorrea da ≥2 anni senza isterectomia e ooforectomia bilaterale e un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale alla valutazione pre-studio (screening); (c) ha subito isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube.
    • La contraccezione altamente efficace è definita nell'Appendice 3 o secondo le linee guida nazionali o locali.
    • L'astinenza è accettabile se questo è il metodo stabilito e preferito di contraccezione/stile di vita del partecipante.

15. I partecipanti di sesso maschile con una o più partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace per tutto lo studio a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo che l'ultima dose del trattamento in studio è stata ricevuta dal partecipante di sesso maschile. I partecipanti di sesso maschile con partner in stato di gravidanza devono accettare di utilizzare il preservativo; non è richiesto alcun metodo contraccettivo aggiuntivo per la partner incinta.

    • L'astinenza è accettabile se questo è il metodo contraccettivo stabilito e preferito del partecipante.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con un anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o qualsiasi altro inibitore del checkpoint.
2. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale (chemioterapia, terapie mirate, radioterapia o immunoterapia) entro 28 giorni dalla prima dose della terapia in studio o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) se sono trascorsi almeno 10 giorni tra l'ultima dose di tali agenti e la prima dose della terapia in studio. NOTA: i pazienti a cui è stata somministrata radioterapia palliativa in siti periferici (ad es. Metastasi ossee) possono iscriversi prima che siano trascorsi 28 giorni se si sono ripresi da qualsiasi tossicità acuta.
3. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni dalla prima dose della terapia in studio.
4. - Ha subito un intervento chirurgico importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni dalla prima dose della terapia in studio.
5. Partecipazione a un altro studio di ricerca che prevede la ricezione di un prodotto sperimentale 21 giorni prima della terapia in studio.
6. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Nota: i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per questo studio. Anche i pazienti con diabete mellito di tipo I controllato con una dose stabile di regime insulinico sono eleggibili per questo studio.
7. Ricezione di corticosteroidi sistemici entro una settimana prima della prima dose della terapia in studio. Eccezioni: uso di corticosteroidi come premedicazione per contrasto endovenoso (IV), uso intermittente di corticosteroidi (ad es. prednisone giornaliero a dosi di ≤10 mg o equivalente), broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi (eccetto nel sito di iniezione proposto di PolyPEPI1018 ) sono accettabili.
8. Storia di anafilassi in relazione alla vaccinazione o alla somministrazione di un prodotto proteico.
9. - Ha un'allergia nota a qualsiasi componente della/e formulazione/i del trattamento in studio.
10. Ha una malattia polmonare interstiziale sintomatica (ILD) o ILD che può interferire con il rilevamento e la gestione di una nuova tossicità polmonare immuno-correlata.
11. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi.
12. Presenta metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o metastasi leptomeningee. I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale precedentemente trattate e stabili possono partecipare se (a) non vi è alcuna evidenza di progressione mediante imaging [risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC) utilizzata durante l'imaging precedente] almeno 28 giorni prima del primo dose della terapia in studio; (b) risoluzione o ritorno al basale dei sintomi neurologici; e (c) nessun requisito per gli steroidi per gestire i sintomi delle metastasi cerebrali per almeno 28 giorni prima della prima dose della terapia in studio.
13. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Cirrosi epatica significativa definita come Child-Pugh Classe B o C (Appendice 4).
15. Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) ad eccezione dei partecipanti che sono attualmente stabili in terapia antiretrovirale (ART) da almeno 4 settimane e accettano di aderire all'ART durante la terapia in studio, hanno una carica virale dell'HIV <400 copie per millilitro (/mL) allo screening (o non rilevabili secondo i criteri locali) e hanno una conta delle cellule T CD4 ≥200/microlitro.
16. Infezione attiva da epatite B (HBV) o C (HCV). Per i partecipanti con evidenza di infezione da HBV, la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata. Per i partecipanti con HCV, l'infezione deve essere stata trattata e curata o i partecipanti sono attualmente in trattamento e hanno una carica virale HCV non rilevabile.
17. Anamnesi o evidenza di malattie cardiovascolari, malattie respiratorie croniche, malattie gastrointestinali, malattie epatiche, malattie renali, disturbi endocrini o qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterà significativamente il rischio per la sicurezza del soggetto o confonderà l'interpretazione di i dati dello studio.
18. Gravidanza o allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
19. Storia di un altro tumore maligno attivo che ha richiesto una terapia entro 2 anni prima della prima dose della terapia in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del cancro alla prostata o del cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o è ritenuto dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva è consentito.
20. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
21. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il partecipante ha una malattia in rapida progressione, OPPURE ha un'aspettativa di vita <3 mesi, OPPURE non sarebbe in grado di ricevere almeno un trattamento in studio.