Segurança e Atividade do PolyPEPI1018 Plus Atezolizumabe no Câncer Colorretal.

Critério de inclusão:

1. Fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Adultos com 18 anos ou mais no dia da assinatura do consentimento informado.
3. CCR confirmado histológica ou citologicamente que é metastático.
4. Tumor(es) primário(s) e/ou metastático(s) conhecido(s) como sendo MSS conforme determinado localmente
5. Deve ter tido 2-3 linhas anteriores de terapia para CRC no cenário avançado ou metastático, incluindo todos os seguintes na ausência de contraindicações: a) fluoropirimidina, b) oxaliplatina, c) irinotecano, d) um ou mais biológicos, dependendo de o cenário clínico. Regorafenib e/ou TAS-102 anteriores são permitidos, mas não obrigatórios. Nota: uma linha de terapia é geralmente considerada > 2 semanas de exposição ao mesmo regime seguido de progressão radiograficamente documentada. Agentes que são mecanisticamente semelhantes (por exemplo, 5-fluorouracil e capecitabina) e são usados ​​de forma intercambiável devido à tolerabilidade, mas não à progressão, podem ser considerados como componentes do mesmo regime após discussão com o monitor médico.
6. Vontade de se submeter à biópsia antes da terapia do estudo e após aproximadamente 6 semanas da terapia do estudo. Se a biópsia no estudo não for viável, o tecido de arquivo deve estar disponível em até 90 dias após a assinatura do consentimento.
7. Disposição para passar por esfregaço bucal antes da terapia do estudo para a determinação do perfil HLA.
8. Progressão radiográfica documentada após o último regime antes da entrada neste estudo.
9. Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1. Lesões previamente irradiadas só podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​se a progressão da doença tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação.
10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

11. Funções de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes parâmetros laboratoriais na linha de base (parâmetros laboratoriais fora desses intervalos que são considerados clinicamente insignificantes devem ser discutidos com o monitor médico):

    1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L;
    2. Hemoglobina ≥9 g/dL: a transfusão para atingir esse limite não é permitida dentro de 14 dias após a primeira dose da terapia em estudo;
    3. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3;
    4. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x limite superior do normal (LSN) - ASL e/ou ALT podem ser ≤5 x LSN no contexto de metástases hepáticas;
    5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional;
    6. Creatinina sérica dentro dos limites normais ou depuração de creatinina calculada >60 mL/min/1,73 m2 usando o método Cockroft-Gault (Apêndice 2) para participantes com níveis de creatinina sérica acima ou abaixo da faixa normal institucional;
    7. Albumina ≥3,0 g/dL;
    8. Parâmetros de coagulação aceitáveis, incluindo relação normalizada internacional (INR) <1,5 e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ LSN institucional na ausência de anticoagulação (participante em uso de anticoagulantes deve ser discutido com o monitor médico).
12. Não tem comorbidades ou condições médicas importantes que impeçam a terapia na visão do investigador.
13. Resolução para Grau ≤1 pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Versão 5.0 (NCI-CTCAE v 5.0) de todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos de terapias anteriores (com exceção da neuropatia periférica).

14. As participantes do sexo feminino são elegíveis para participar se no momento da triagem não estiverem grávidas, não amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: (a) Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP); ou (b) WOCBP que (i) concorda em usar contracepção altamente eficaz desde a consulta de triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo; e (ii) deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber qualquer dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

    • O potencial para engravidar é definido por pelo menos um dos seguintes: (a) ≥50 anos de idade e não menstrua por mais de 1 ano; (b) amenorréica por ≥2 anos sem histerectomia e ooforectomia bilateral e um valor de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação pré-estudo (triagem); (c) teve histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária.
    • A contracepção altamente eficaz é definida no Apêndice 3 ou de acordo com as diretrizes nacionais ou locais.
    • A abstinência é aceitável se este for o método contraceptivo/estilo de vida estabelecido e preferido do participante.

15. Os participantes do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção altamente eficaz durante todo o estudo, começando na visita de triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo ser recebida pelo participante do sexo masculino. Participantes do sexo masculino com parceiras grávidas devem concordar em usar preservativo; nenhum método contraceptivo adicional é necessário para a parceira grávida.

    • A abstinência é aceitável se este for o método contraceptivo estabelecido e preferido do participante.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou qualquer outro inibidor de checkpoint.
2. Recebeu terapia anticancerígena anterior (quimioterapia, terapias direcionadas, radioterapia ou imunoterapia) dentro de 28 dias da primeira dose da terapia do estudo ou 5 meias-vidas (o que for menor) se pelo menos 10 dias se passaram entre a última dose de tais agentes e a primeira dose da terapia em estudo. NOTA: Pacientes que receberam radioterapia paliativa em locais periféricos (por exemplo, metástases ósseas) podem se inscrever antes de 28 dias se tiverem se recuperado de qualquer toxicidade aguda.
3. Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias após a primeira dose da terapia do estudo.
4. Teve procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias após a primeira dose da terapia do estudo.
5. Participar de outro estudo de pesquisa envolvendo o recebimento de um produto experimental 21 dias antes da terapia do estudo.
6. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. Nota: Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para este estudo. Pacientes com diabetes mellitus tipo I controlado em regime de dose estável de insulina também são elegíveis para este estudo.
7. Receber corticosteroides sistêmicos dentro de uma semana antes da primeira dose da terapia em estudo. Exceções: uso de corticosteroide como pré-medicação para contraste intravenoso (IV), uso intermitente de corticosteroide (por exemplo, prednisona diária em doses ≤ 10 mg ou equivalente), broncodilatadores, esteroides inalados ou injeções locais de esteroides (exceto no local de injeção proposto de PolyPEPI1018 ) são aceitáveis.
8. História de anafilaxia em relação à vacinação ou à administração de um produto proteico.
9. Tem alergia conhecida a qualquer componente da(s) formulação(ões) de tratamento do estudo.
10. Tem doença pulmonar intersticial sintomática (DPI) ou DPI que pode interferir na detecção e tratamento de nova toxicidade pulmonar relacionada ao sistema imunológico.
11. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido.
12. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou metástases leptomeníngeas. Pacientes com metástases do SNC previamente tratadas e estáveis ​​podem participar se (a) não houver evidência de progressão por imagem [ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) como usado durante a imagem anterior] pelo menos 28 dias antes da primeira dose da terapia em estudo; (b) resolução ou retorno à linha de base dos sintomas neurológicos; e (c) nenhuma necessidade de esteroides para controlar os sintomas de metástases cerebrais por pelo menos 28 dias antes da primeira dose da terapia do estudo.
13. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
14. Cirrose hepática significativa definida como Child-Pugh Classe B ou C (Apêndice 4).
15. Infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), exceto participantes que estão atualmente estáveis ​​em terapia antirretroviral (TARV) por pelo menos 4 semanas e concordam em aderir à TARV durante a terapia do estudo, têm carga viral de HIV <400 cópias por mililitro (/mL) na triagem (ou indetectável de acordo com os critérios locais) e contagens de células T CD4 ≥200/microlitro.
16. Infecção ativa por hepatite B (HBV) ou C (HCV). Para participantes com evidência de infecção pelo VHB, a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Para participantes com HCV, a infecção deve ter sido tratada e curada ou os participantes estão atualmente em tratamento e têm uma carga viral de HCV indetectável.
17. Histórico ou evidência de doença cardiovascular, doença respiratória crônica, doença gastrointestinal, doença hepática, doença renal, distúrbio endócrino ou qualquer outra condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, aumente significativamente o risco de segurança para o sujeito ou confunda a interpretação de os dados do estudo.
18. Grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
19. História de outra malignidade ativa que tenha exigido terapia dentro de 2 anos antes da primeira dose da terapia do estudo, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer de próstata ou câncer cervical in situ que tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa ou seja considerado pelo investigador como de baixo risco para recorrência é permitido.
20. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
21. Na opinião do investigador, o participante tem uma doença que progride rapidamente, OU tem expectativa de vida <3 meses, OU seria incapaz de receber pelo menos um tratamento do estudo.