Seguridad y actividad de PolyPEPI1018 Plus Atezolizumab en cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Mayores de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
3. CCR metastásico confirmado histológica o citológicamente.
4. Tumor(es) primario(s) y/o metastásico(s) que se sabe que son MSS según lo determinado localmente
5. Debe haber tenido 2-3 líneas previas de terapia para el CCR en el entorno avanzado o metastásico, incluidos todos los siguientes en ausencia de contraindicaciones: a) fluoropirimidina, b) oxaliplatino, c) irinotecán, d) uno o más productos biológicos dependiendo de el escenario clínico. El regorafenib y/o TAS-102 previos están permitidos pero no son obligatorios. Nota: una línea de terapia generalmente se considera > 2 semanas de exposición al mismo régimen seguido de progresión documentada radiográficamente. Agentes que son mecánicamente similares (p. 5-fluorouracilo y capecitabina) y se usan indistintamente debido a la tolerabilidad, pero no a la progresión, pueden considerarse como componentes del mismo régimen previa consulta con el monitor médico.
6. Disposición a someterse a una biopsia antes de la terapia de estudio y después de aproximadamente 6 semanas de terapia de estudio. Si la biopsia en el estudio no es factible, entonces el tejido de archivo debe estar disponible dentro de los 90 días posteriores a la firma del consentimiento.
7. Disposición a someterse a un frotis bucal antes de la terapia del estudio para la determinación del perfil HLA.
8. Progresión radiográfica documentada después del último régimen antes de ingresar a este estudio.
9. Enfermedad medible, tal como se define en RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas solo se pueden considerar como enfermedad medible si la progresión de la enfermedad se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

11. Funciones adecuadas de los órganos definidas por los siguientes parámetros de laboratorio al inicio del estudio (los parámetros de laboratorio fuera de estos rangos que se consideren clínicamente insignificantes deben discutirse con el monitor médico):

    1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/L;
    2. Hemoglobina ≥9 g/dL: no se permite la transfusión para alcanzar este límite dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio;
    3. Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3;
    4. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x límite superior normal (ULN) - ASL y/o ALT pueden ser ≤5 x ULN en el contexto de metástasis hepáticas;
    5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional;
    6. Creatinina sérica dentro de los límites normales o aclaramiento de creatinina calculado >60 ml/min/1,73 m2 utilizando el método Cockroft-Gault (Apéndice 2) para participantes con niveles de creatinina sérica por encima o por debajo del rango normal institucional;
    7. Albúmina ≥3,0 g/dL;
    8. Parámetros de coagulación aceptables, incluido el índice internacional normalizado (INR) <1,5 y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ ULN institucional en ausencia de anticoagulación (el participante que toma anticoagulantes debe discutirse con el monitor médico).
12. No tiene comorbilidades importantes existentes o condiciones médicas que impidan la terapia en opinión del investigador.
13. Resolución a Grado ≤1 por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 5.0 (NCI-CTCAE v 5.0) de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de terapias anteriores (con excepción de la neuropatía periférica).

14. Las participantes femeninas son elegibles para participar si en el momento de la selección no están embarazadas, no están amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: (a) No es una mujer en edad fértil (WOCBP); o (b) WOCBP que (i) acepta usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio; y (ii) debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir cualquier dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

    • El potencial fértil se define por al menos uno de los siguientes: (a) ≥50 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante más de 1 año; (b) amenorreica durante ≥2 años sin histerectomía y ooforectomía bilateral y un valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección); (c) ha tenido histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas.
    • La anticoncepción altamente efectiva se define en el Apéndice 3 o según las pautas nacionales o locales.
    • La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo/estilo de vida establecido y preferido del participante.

15. Los participantes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 90 días después de que el participante masculino reciba la última dosis del tratamiento del estudio. Los participantes masculinos con parejas embarazadas deben aceptar usar un condón; no se requiere ningún método anticonceptivo adicional para la pareja embarazada.

    • La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido del participante.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o cualquier otro inhibidor de puntos de control.
2. Ha recibido terapia anticancerígena previa (quimioterapia, terapias dirigidas, radioterapia o inmunoterapia) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio o 5 vidas medias (lo que sea más corto) si han transcurrido al menos 10 días entre la última dosis de dichos agentes y la primera dosis de la terapia de estudio. NOTA: Los pacientes que recibieron radioterapia paliativa en sitios periféricos (p. ej., metástasis óseas) pueden inscribirse antes de que hayan transcurrido 28 días si se han recuperado de cualquier toxicidad aguda.
3. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
4. Ha tenido un procedimiento quirúrgico importante, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
5. Participar en otro estudio de investigación que involucre la recepción de un producto en investigación 21 días antes de la terapia del estudio.
6. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Nota: Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para este estudio. Los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de dosis estable de insulina también son elegibles para este estudio.
7. Recibir corticosteroides sistémicos dentro de una semana antes de la primera dosis de la terapia del estudio. Excepciones: uso de corticosteroides como premedicación para contraste intravenoso (IV), uso intermitente de corticosteroides (p. ej., prednisona diaria en dosis de ≤10 mg o equivalente), broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides (excepto en el sitio de inyección propuesto de PolyPEPI1018 ) son aceptables.
8. Antecedentes de anafilaxia en relación con la vacunación o la administración de un producto proteico.
9. Tiene alergia conocida a cualquier componente de la(s) formulación(es) de tratamiento del estudio.
10. Tiene enfermedad pulmonar intersticial (ILD) sintomática o ILD que puede interferir con la detección y el manejo de nueva toxicidad pulmonar relacionada con el sistema inmunitario.
11. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido.
12. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis leptomeníngeas. Los pacientes con metástasis del SNC estables tratadas previamente pueden participar si (a) no hay evidencia de progresión por imagen [imágenes por resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (TC) como se usó durante la imagen anterior] al menos 28 días antes de la primera dosis de terapia de estudio; (b) resolución o retorno a la línea de base de los síntomas neurológicos; y (c) ningún requisito de esteroides para controlar los síntomas de las metástasis cerebrales durante al menos 28 días antes de la primera dosis de la terapia del estudio.
13. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
14. Cirrosis hepática significativa definida como Clase B o C de Child-Pugh (Apéndice 4).
15. Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), excepto los participantes que actualmente están estables con la terapia antirretroviral (TAR) durante al menos 4 semanas y aceptan adherirse a la TAR durante la terapia del estudio, tienen una carga viral del VIH de <400 copias por mililitro (/mL) en la selección (o indetectable según los criterios locales), y tener recuentos de células T CD4 ≥200/microlitro.
16. Infección activa por hepatitis B (VHB) o C (VHC). Para los participantes con evidencia de infección por VHB, la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Para los participantes con VHC, la infección debe haber sido tratada y curada o los participantes están actualmente en tratamiento y tienen una carga viral de VHC indetectable.
17. Antecedentes o evidencia de enfermedad cardiovascular, enfermedad respiratoria crónica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad hepática, enfermedad renal, trastorno endocrino o cualquier otra condición médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, aumente significativamente el riesgo de seguridad para el sujeto o confunda la interpretación de los datos del estudio.
18. Embarazada o en período de lactancia o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
19. Antecedentes de otra neoplasia maligna activa que haya requerido tratamiento en los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de próstata o cáncer de cuello uterino in situ que se haya sometido a un tratamiento potencialmente curativo o sea que el investigador considere de bajo riesgo de recurrencia.
20. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
21. En opinión del investigador, el participante tiene una enfermedad que progresa rápidamente, O tiene una esperanza de vida <3 meses, O no podría recibir al menos un tratamiento del estudio.