Sicherheit und Aktivität von PolyPEPI1018 Plus Atezolizumab bei Darmkrebs.

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
2. Erwachsene, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre oder älter sind.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes CRC, das metastasiert ist.
4. Primärer und/oder metastasierender Tumor(en), bei dem/denen lokal festgestellt wird, dass es sich um MSS handelt
5. Muss zuvor 2–3 Therapielinien für CRC im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten haben, einschließlich aller folgenden, sofern keine Kontraindikationen vorliegen: a) Fluoropyrimidin, b) Oxaliplatin, c) Irinotecan, d) ein oder mehrere Biologika, je nachdem das klinische Szenario. Eine vorherige Gabe von Regorafenib und/oder TAS-102 ist zulässig, aber nicht erforderlich. Hinweis: Bei einer Therapielinie handelt es sich im Allgemeinen um eine mehr als zweiwöchige Exposition gegenüber dem gleichen Schema, gefolgt von einer radiologisch dokumentierten Progression. Wirkstoffe, die mechanistisch ähnlich sind (z. B. 5-Fluorouracil und Capecitabin) und aufgrund der Verträglichkeit, jedoch nicht wegen der Progression austauschbar verwendet werden, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer als Bestandteile derselben Therapie betrachtet werden.
6. Bereitschaft zur Biopsie vor der Studientherapie und nach ca. 6 Wochen Studientherapie. Wenn eine Biopsie während der Studie nicht möglich ist, muss Archivgewebe innerhalb von 90 Tagen nach Unterzeichnung der Einwilligung verfügbar sein.
7. Bereitschaft, sich vor der Studientherapie einem Mundschleimhautabstrich zur Bestimmung des HLA-Profils zu unterziehen.
8. Dokumentierter radiologischer Fortschritt nach der letzten Behandlung vor Aufnahme in diese Studie.
9. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1. Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn der Krankheitsverlauf an dieser Stelle seit der Bestrahlung zweifelsfrei dokumentiert wurde.
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

11. Angemessene Organfunktionen gemäß den folgenden Laborparametern zu Studienbeginn (Laborparameter außerhalb dieser Bereiche, die als klinisch unbedeutend gelten, sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden):

    1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/L;
    2. Hämoglobin ≥9 g/dl: Eine Transfusion zum Erreichen dieses Grenzwerts ist innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studientherapie nicht zulässig.
    3. Thrombozytenzahl ≥100.000/mm3;
    4. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) – ASL und/oder ALT können bei Lebermetastasen ≤ 5 x ULN sein;
    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle ULN;
    6. Serumkreatinin innerhalb normaler Grenzen oder berechnete Kreatinin-Clearance >60 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Cockroft-Gault-Methode (Anhang 2) für Teilnehmer mit Serumkreatininspiegeln über oder unter dem institutionellen Normalbereich;
    7. Albumin ≥3,0 g/dl;
    8. Akzeptable Gerinnungsparameter, einschließlich International Normalised Ratio (INR) <1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ institutioneller ULN bei fehlender Antikoagulation (Teilnehmer, der Antikoagulanzien einnimmt, müssen mit dem medizinischen Monitor besprochen werden).
12. Es liegen keine schwerwiegenden Komorbiditäten oder Erkrankungen vor, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Therapie ausschließen.
13. Auflösung aller klinisch signifikanten toxischen Wirkungen früherer Therapien (mit Ausnahme der peripheren Neuropathie) auf Grad ≤1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI-CTCAE v 5.0) des National Cancer Institute.

14. Weibliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie zum Zeitpunkt des Screenings nicht schwanger sind, nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: (a) Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP); oder (b) WOCBP, der (i) sich bereit erklärt, ab dem Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden; und (ii) muss innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt einer Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.

    • Das gebärfähige Potenzial wird durch mindestens eine der folgenden Bedingungen definiert: (a) ≥ 50 Jahre alt und seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr gehabt; (b) seit ≥ 2 Jahren amenorrhoisch ohne Hysterektomie und bilaterale Oophorektomie und ein follikelstimulierender Hormonwert im postmenopausalen Bereich nach Bewertung vor der Studie (Screening); (c) Hatte eine Hysterektomie, eine bilaterale Oophorektomie oder eine Tubenligatur.
    • Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist in Anhang 3 oder gemäß nationalen oder lokalen Richtlinien definiert.
    • Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode/Lebensweise des Teilnehmers ist.

15. Männliche Teilnehmer mit einer oder mehreren Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während der gesamten Studie zustimmen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung durch den männlichen Teilnehmer. Männliche Teilnehmer mit schwangeren Partnerinnen müssen der Verwendung eines Kondoms zustimmen; Für die schwangere Partnerin ist keine zusätzliche Verhütungsmethode erforderlich.

    • Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode des Teilnehmers ist.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder anderen Checkpoint-Inhibitor.
2. Hat innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studientherapie oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) zuvor eine Krebstherapie (Chemotherapie, gezielte Therapien, Strahlentherapie oder Immuntherapie) erhalten, wenn zwischen der letzten Dosis dieser Wirkstoffe mindestens 10 Tage vergangen sind und die erste Dosis der Studientherapie. HINWEIS: Patienten, die eine palliative Strahlentherapie an peripheren Stellen (z. B. Knochenmetastasen) erhalten haben, können sich vor Ablauf von 28 Tagen anmelden, wenn sie sich von akuten Toxizitäten erholt haben.
3. Hat innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.
4. Hatte innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studientherapie einen größeren chirurgischen Eingriff, eine offene Biopsie oder eine schwere traumatische Verletzung.
5. Teilnahme an einer anderen Forschungsstudie, bei der 21 Tage vor der Studientherapie ein Prüfpräparat erhalten wurde.
6. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Hinweis: Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis Schilddrüsenersatzhormon sind für diese Studie geeignet. Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, sind ebenfalls für diese Studie geeignet.
7. Erhalt systemischer Kortikosteroide innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis der Studientherapie. Ausnahmen: Verwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation für intravenöses (IV) Kontrastmittel, intermittierende Verwendung von Kortikosteroiden (z. B. tägliches Prednison in Dosen von ≤ 10 mg oder Äquivalent), Bronchodilatatoren, inhalative Steroide oder lokale Steroidinjektionen (außer an der vorgeschlagenen Injektionsstelle von PolyPEPI1018). ) sind akzeptabel.
8. Vorgeschichte einer Anaphylaxie im Zusammenhang mit einer Impfung oder der Verabreichung eines Proteinprodukts.
9. Hatte eine bekannte Allergie gegen einen Bestandteil der Studienbehandlungsformulierung(en).
10. Hat eine symptomatische interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD, die die Erkennung und Behandlung einer neuen immunbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
11. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation.
12. Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder leptomeningeale Metastasen bekannt. Patienten mit vorbehandelten, stabilen ZNS-Metastasen können teilnehmen, wenn (a) es mindestens 28 Tage vor der ersten Untersuchung keine Hinweise auf eine Progression durch Bildgebung [Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT), wie bei der vorherigen Bildgebung verwendet] gibt Dosis der Studientherapie; (b) Auflösung oder Rückkehr zum Ausgangswert der neurologischen Symptome; und (c) keine Notwendigkeit für Steroide zur Behandlung der Symptome von Hirnmetastasen für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studientherapie.
13. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Signifikante Leberzirrhose, definiert als Child-Pugh-Klasse B oder C (Anhang 4).
15. Aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), mit Ausnahme von Teilnehmern, die derzeit seit mindestens 4 Wochen eine stabile antiretrovirale Therapie (ART) erhalten und sich bereit erklären, während der Studientherapie an der ART festzuhalten, und die eine HIV-Viruslast von <400 Kopien pro Milliliter (/ml) haben. beim Screening (oder nach lokalen Kriterien nicht nachweisbar) und CD4-T-Zellzahlen ≥200/Mikroliter aufweisen.
16. Aktive Hepatitis B (HBV)- oder C (HCV)-Infektion. Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer HBV-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein. Bei Teilnehmern mit HCV muss die Infektion behandelt und geheilt worden sein oder die Teilnehmer befinden sich derzeit in Behandlung und haben eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast.
17. Anamnese oder Anzeichen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, einer chronischen Atemwegserkrankung, einer Magen-Darm-Erkrankung, einer Lebererkrankung, einer Nierenerkrankung, einer endokrinen Störung oder einer anderen medizinischen oder psychiatrischen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Sicherheitsrisiko für den Probanden erheblich erhöht oder die Interpretation verfälscht die Studiendaten.
18. Schwanger oder stillend oder in Erwartung einer Schwangerschaft oder Vaterschaft von Kindern innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
19. Anamnese einer anderen aktiven bösartigen Erkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studientherapie eine Therapie erforderte, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, Plattenepithelkarzinomen der Haut, Prostatakrebs oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde oder wird Es ist zulässig, dass nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten besteht.
20. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
21. Nach Ansicht des Prüfarztes hat der Teilnehmer eine schnell fortschreitende Krankheit, ODER hat eine Lebenserwartung von <3 Monaten, ODER wäre nicht in der Lage, mindestens eine Studienbehandlung zu erhalten.