Sikkerhed og aktivitet af PolyPEPI1018 Plus Atezolizumab i tyktarmskræft.

Inklusionskriterier:

1. Giv skriftligt informeret samtykke til retssagen.
2. Voksne 18 år eller ældre på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet CRC, der er metastatisk.
4. Primær og/eller metastaserende tumor(er), der vides at være MSS som bestemt lokalt
5. Skal have haft 2-3 tidligere behandlingslinjer for CRC i fremskreden eller metastatisk situation, inklusive alle følgende i fravær af kontraindikationer: a) fluoropyrimidin, b) oxaliplatin, c) irinotecan, d) et eller flere biologiske lægemidler afhængigt af det kliniske scenarie. Tidligere regorafenib og/eller TAS-102 er tilladt, men ikke påkrævet. Bemærk: en behandlingslinje anses generelt for >2 ugers eksponering for det samme regime efterfulgt af radiografisk dokumenteret progression. Midler, der er mekanisk ens (f.eks. 5-fluorouracil og capecitabin) og bruges i flæng på grund af tolerabilitet, men ikke progression, kan betragtes som komponenter i det samme regime efter drøftelse med den medicinske monitor.
6. Vilje til at gennemgå biopsi før studieterapi og efter ca. 6 ugers studieterapi. Hvis biopsi på undersøgelse ikke er mulig, skal arkivvæv være tilgængeligt inden for 90 dage efter underskrivelse af samtykke.
7. Vilje til at gennemgå mundvab før studieterapi til bestemmelse af HLA-profil.
8. Dokumenteret røntgenprogression efter sidste kur før indtræden i denne undersøgelse.
9. Målbar sygdom, som defineret af RECIST v1.1. Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis sygdomsprogression er utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.

11. Tilstrækkelige organfunktioner som defineret af følgende laboratorieparametre ved baseline (laboratorieparametre uden for disse intervaller, som anses for klinisk ubetydelige, bør diskuteres med den medicinske monitor):

    1. Absolut neutrofiltal ≥1,5 x 109/L;
    2. Hæmoglobin ≥9 g/dL: Transfusion for at opnå denne grænse er ikke tilladt inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesterapi;
    3. Blodpladeantal ≥100.000/mm3;
    4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x øvre normalgrænse (ULN) - ASL og/eller ALT kan være ≤5 x ULN ved levermetastaser;
    5. Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel ULN;
    6. Serumkreatinin inden for normale grænser eller beregnet kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m2 ved brug af Cockroft-Gault-metoden (bilag 2) til deltagere med serumkreatininniveauer over eller under det institutionelle normalområde;
    7. Albumin ≥3,0 g/dL;
    8. Acceptable koagulationsparametre inklusive international normaliseret ratio (INR) <1,5 og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ institutionel ULN i fravær af antikoagulering (deltager på antikoagulantia skal diskuteres med den medicinske monitor).
12. Har ingen væsentlige eksisterende komorbiditeter eller medicinske tilstande, der vil udelukke terapi efter investigators opfattelse.
13. Beslutning til grad ≤1 af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI-CTCAE v 5.0) af alle klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandlinger (med undtagelse af perifer neuropati).

14. Kvindelige deltagere er berettiget til at deltage, hvis de på screeningstidspunktet ikke er gravide, ikke ammer, og mindst én af følgende forhold gælder: (a) Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP); eller (b) WOCBP, som (i) indvilliger i at bruge højeffektiv prævention, startende med screeningsbesøget til og med 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; og (ii) skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af en dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

    • Den fødedygtige potentiale er defineret ved mindst én af følgende: (a) ≥50 år og har ikke haft menstruation i mere end 1 år; (b) amenorrheic i ≥2 år uden hysterektomi og bilateral oophorektomi og en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter præ-studie (screening) evaluering; (c) har fået foretaget hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering.
    • Meget effektiv prævention er defineret i bilag 3 eller i henhold til nationale eller lokale retningslinjer.
    • Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er deltagerens etablerede og foretrukne præventionsmetode/livsstil.

15. Mandlige deltagere med en eller flere kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget, indtil 90 dage efter, at den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen er modtaget af den mandlige deltager. Mandlige deltagere med gravide partnere skal acceptere at bruge kondom; der kræves ingen yderligere præventionsmetode til den gravide partner.

    • Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne præventionsmetode for deltageren.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med en anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller andre checkpoint-hæmmere.
2. Har modtaget tidligere kræftbehandling (kemoterapi, målrettede terapier, strålebehandling eller immunterapi) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesterapi eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest), hvis der er gået mindst 10 dage mellem den sidste dosis af sådanne midler og den første dosis studieterapi. BEMÆRK: Patienter, der har fået palliativ strålebehandling til perifere steder (f.eks. knoglemetastaser), kan tilmeldes, før der er gået 28 dage, hvis de er kommet sig efter nogen akut toksicitet.
3. Har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesterapi.
4. Har haft større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesterapi.
5. Deltagelse i et andet forskningsstudie, der involverer modtagelse af et forsøgsprodukt 21 dage før studieterapi.
6. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel syndrom vaskulitis eller glomerulonefritis. Bemærk: Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede til denne undersøgelse. Patienter med kontrolleret type I diabetes mellitus på en stabil dosis insulin er også kvalificerede til denne undersøgelse.
7. Modtagelse af systemiske kortikosteroider inden for en uge før den første dosis af undersøgelsesterapi. Undtagelser: kortikosteroidbrug som præmedicinering til intravenøs (IV) kontrast, intermitterende kortikosteroidbrug (f.eks. daglig prednison i doser på ≤10 mg eller tilsvarende), bronkodilatatorer, inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner (undtagen på det foreslåede injektionssted for PolyPEPI1018 ) er acceptable.
8. Anamnese med anafylaksi i forbindelse med vaccination eller administration af et proteinprodukt.
9. Har kendt allergi over for en hvilken som helst komponent i undersøgelsesbehandlingsformuleringen.
10. Har symptomatisk interstitiel lungesygdom (ILD) eller ILD, som kan interferere med påvisning og håndtering af ny immunrelateret lungetoksicitet.
11. Forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation.
12. Har kendte, aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller leptomeningeale metastaser. Patienter med tidligere behandlede, stabile CNS-metastaser kan deltage, hvis (a) der ikke er tegn på progression ved billeddannelse [magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) som brugt under den tidligere billeddannelse] mindst 28 dage før den første dosis af studieterapi; (b) opløsning eller tilbagevenden til baseline af neurologiske symptomer; og (c) intet krav om steroider til at håndtere symptomer på hjernemetastaser i mindst 28 dage før første dosis af undersøgelsesterapi.
13. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
14. Signifikant levercirrhose defineret som Child-Pugh klasse B eller C (bilag 4).
15. Aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV) undtagen deltagere, som i øjeblikket er stabile på antiretroviral behandling (ART) i mindst 4 uger og accepterer at følge ART under undersøgelsesterapi, har HIV-virusbelastning på <400 kopier pr. milliliter (/ml) ved screening (eller ikke påviselig ifølge lokale kriterier) og har CD4 T-celletal ≥200/mikroliter.
16. Aktiv hepatitis B (HBV) eller C (HCV) infektion. For deltagere med tegn på HBV-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret. For deltagere med HCV skal infektionen være blevet behandlet og helbredt, eller deltagerne er i øjeblikket i behandling og har en upåviselig HCV-virusbelastning.
17. Anamnese eller tegn på hjerte-kar-sygdom, kronisk luftvejssygdom, mave-tarmsygdom, leversygdom, nyresygdom, endokrin lidelse eller enhver anden medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter investigatorens mening vil øge sikkerhedsrisikoen for forsøgspersonen væsentligt eller forvirre fortolkningen af undersøgelsens data.
18. Gravid eller ammende eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
19. Anamnese med en anden aktiv malignitet, der har krævet behandling inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesterapi, undtagen basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, prostatacancer eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller er efterforskeren mener at have lav risiko for gentagelse er tilladt.
20. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
21. Efter investigatorens opfattelse har deltageren hurtigt fremadskridende sygdom, ELLER har en forventet levetid på <3 måneder, ELLER ville ikke være i stand til at modtage mindst én undersøgelsesbehandling.