Sikkerhet og aktivitet av PolyPEPI1018 Plus Atezolizumab i tykktarmskreft.

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
2. Voksne 18 år eller eldre på dagen for undertegning av informert samtykke.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet CRC som er metastatisk.
4. Primær og/eller metastatisk(e) tumor(er) som er kjent for å være MSS, bestemt lokalt
5. Må ha hatt 2-3 tidligere behandlingslinjer for CRC i avansert eller metastatisk setting, inkludert alt av følgende i fravær av kontraindikasjoner: a) fluoropyrimidin, b) oksaliplatin, c) irinotekan, d) ett eller flere biologiske legemidler avhengig av det kliniske scenariet. Tidligere regorafenib og/eller TAS-102 er tillatt, men ikke nødvendig. Merk: en behandlingslinje anses generelt som >2 ukers eksponering for samme kur etterfulgt av radiografisk dokumentert progresjon. Midler som er mekanistisk like (f.eks. 5-fluorouracil og capecitabin) og brukes om hverandre på grunn av tolerabilitet, men ikke progresjon, kan betraktes som komponenter i samme regime ved diskusjon med den medisinske monitoren.
6. Vilje til å gjennomgå biopsi før studieterapi og etter ca. 6 ukers studieterapi. Hvis biopsi på studie ikke er mulig, må arkivvev være tilgjengelig innen 90 dager etter signering av samtykke.
7. Vilje til å gjennomgå bukkal vattpinne før studieterapi for å bestemme HLA-profilen.
8. Dokumentert radiografisk progresjon etter siste kur før inntreden i denne studien.
9. Målbar sykdom, som definert av RECIST v1.1. Tidligere bestrålte lesjoner kan kun betraktes som målbar sykdom dersom sykdomsprogresjon er utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.

11. Tilstrekkelige organfunksjoner som definert av følgende laboratorieparametre ved baseline (laboratorieparametere utenfor disse områdene som anses som klinisk ubetydelige bør diskuteres med den medisinske monitoren):

    1. Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 109/L;
    2. Hemoglobin ≥9 g/dL: transfusjon for å oppnå denne grensen er ikke tillatt innen 14 dager etter første dose av studieterapi;
    3. Blodplateantall ≥100 000/mm3;
    4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x øvre normalgrense (ULN) - ASL og/eller ALAT kan være ≤5 x ULN ved levermetastaser;
    5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell ULN;
    6. Serumkreatinin innenfor normale grenser eller beregnet kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m2 ved bruk av Cockroft-Gault-metoden (vedlegg 2) for deltakere med serumkreatininnivåer over eller under det institusjonelle normalområdet;
    7. Albumin ≥3,0 g/dL;
    8. Akseptable koagulasjonsparametere inkludert internasjonalt normalisert forhold (INR) <1,5 og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ institusjonell ULN i fravær av antikoagulasjon (deltaker på antikoagulantia må diskuteres med medisinsk monitor).
12. Har ingen alvorlige eksisterende komorbiditeter eller medisinske tilstander som vil utelukke behandling etter etterforskerens syn.
13. Oppløsning til grad ≤1 av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 5.0 (NCI-CTCAE v 5.0) av alle klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere terapier (med unntak av perifer nevropati).

14. Kvinnelige deltakere er kvalifisert til å delta hvis på tidspunktet for screeningen ikke er gravide, ikke ammer, og minst én av følgende forhold gjelder: (a) Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP); eller (b) WOCBP som (i) godtar å bruke svært effektiv prevensjon fra og med screeningbesøket til og med 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen; og (ii) må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før du mottar noen dose med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

    • Fertilitet er definert av minst ett av følgende: (a) ≥50 år og har ikke hatt mens på mer enn 1 år; (b) amenoréisk i ≥ 2 år uten hysterektomi og bilateral ooforektomi og en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved evaluering før studie (screening); (c) har hatt hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering.
    • Svært effektiv prevensjon er definert i vedlegg 3 eller i henhold til nasjonale eller lokale retningslinjer.
    • Avholdenhet er akseptabelt dersom dette er den etablerte og foretrukne prevensjonsmetoden/livsstilen til deltakeren.

15. Mannlige deltakere med en eller flere kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studien, og starter med screeningbesøket til og med 90 dager etter at den siste dosen av studiebehandlingen er mottatt av den mannlige deltakeren. Mannlige deltakere med gravide partnere må godta å bruke kondom; ingen ekstra prevensjonsmetode er nødvendig for den gravide partneren.

    • Avholdenhet er akseptabelt dersom dette er den etablerte og foretrukne prevensjonsmetoden til deltakeren.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller andre sjekkpunkthemmere.
2. Har mottatt tidligere kreftbehandling (kjemoterapi, målrettede terapier, strålebehandling eller immunterapi) innen 28 dager etter den første dosen av studieterapien eller 5 halveringstider (den som er kortest) dersom det har gått minst 10 dager mellom siste dose av slike midler og den første dosen av studieterapi. MERK: Pasienter som har fått palliativ strålebehandling til perifere steder (f.eks. benmetastaser) kan registreres før 28 dager har gått hvis de har kommet seg etter akutte toksisiteter.
3. Har mottatt en levende vaksine innen 28 dager etter første dose studieterapi.
4. Har hatt større kirurgiske inngrep, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager etter første dose studieterapi.
5. Deltakelse i en annen forskningsstudie som involverer mottak av et undersøkelsesprodukt 21 dager før studieterapi.
6. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, Sjö Guillagrens syndrom, B, vaskulitt eller glomerulonefritt. Merk: Pasienter med en historie med autoimmun-relatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert for denne studien. Pasienter med kontrollert type I diabetes mellitus på en stabil dose insulin er også kvalifisert for denne studien.
7. Får systemiske kortikosteroider innen en uke før den første dosen av studiebehandlingen. Unntak: bruk av kortikosteroider som premedisin for intravenøs (IV) kontrast, intermitterende kortikosteroidbruk (f.eks. daglig prednison i doser på ≤10 mg eller tilsvarende), bronkodilatatorer, inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner (unntatt på det foreslåtte injeksjonsstedet for PolyPEPI1018 ) er akseptable.
8. Anamnese med anafylaksi i forhold til vaksinasjon eller administrering av et proteinprodukt.
9. Har kjent allergi mot noen komponent i studiebehandlingsformuleringen(e).
10. Har symptomatisk interstitiell lungesykdom (ILD) eller ILD som kan forstyrre påvisning og behandling av ny immunrelatert lungetoksisitet.
11. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
12. Har kjente, aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller leptomeningeale metastaser. Pasienter med tidligere behandlede, stabile CNS-metastaser kan delta hvis (a) det ikke er tegn på progresjon ved avbildning [magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (CT) som brukt under forrige bildebehandling] minst 28 dager før den første dose av studieterapi; (b) oppløsning eller tilbakevending til baseline av nevrologiske symptomer; og (c) ingen krav til steroider for å håndtere symptomer på hjernemetastaser i minst 28 dager før første dose studieterapi.
13. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
14. Signifikant levercirrhose definert som Child-Pugh klasse B eller C (vedlegg 4).
15. Aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) unntatt deltakere som for øyeblikket er stabile på antiretroviral terapi (ART) i minst 4 uker og samtykker i å følge ART under studieterapi, har HIV-virusmengde på <400 kopier per milliliter (/ml) ved screening (eller ikke detekterbar i henhold til lokale kriterier), og har CD4 T-celletall ≥200/mikroliter.
16. Aktiv hepatitt B (HBV) eller C (HCV) infeksjon. For deltakere med tegn på HBV-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert. For deltakere med HCV må infeksjon ha blitt behandlet og kurert eller deltakerne er for tiden på behandling og har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
17. Anamnese eller bevis på kardiovaskulær sykdom, kronisk luftveissykdom, gastrointestinal sykdom, leversykdom, nyresykdom, endokrin lidelse eller enhver annen medisinsk eller psykiatrisk tilstand som etter etterforskerens mening vil øke sikkerhetsrisikoen for forsøkspersonen betydelig eller forvirre tolkningen av studiedataene.
18. Gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
19. Anamnese med en annen aktiv malignitet som har krevd behandling innen 2 år før første dose av studieterapi, unntatt basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, prostatakreft eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ terapi eller er etterforskeren opplever å ha lav risiko for gjentakelse er tillatt.
20. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
21. Etter etterforskerens oppfatning har deltakeren raskt progredierende sykdom, ELLER har forventet levealder <3 måneder, ELLER vil ikke være i stand til å motta minst én studiebehandling.