Безопасность и активность PolyPEPI1018 Plus Atezolizumab при колоректальном раке.

Критерии включения:

1. Дать письменное информированное согласие на исследование.
2. Взрослые 18 лет и старше на день подписания информированного согласия.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический КРР.
4. Первичная и/или метастатическая опухоль (опухоли), о которой известно, что это MSS, как определено локально
5. Должен иметь 2-3 предшествующие линии терапии КРР в запущенных или метастатических условиях, включая все следующие при отсутствии противопоказаний: а) фторпиримидин, б) оксалиплатин, в) иринотекан, г) один или несколько биологических препаратов в зависимости от клинический сценарий. Предварительное введение регорафениба и/или TAS-102 разрешено, но не обязательно. Примечание: линия терапии обычно считается продолжительностью более 2 недель по одному и тому же режиму с последующим рентгенологически подтвержденным прогрессированием. Агенты, которые механистически похожи (например, 5-фторурацил и капецитабин) и используются взаимозаменяемо из-за переносимости, но не прогрессирования могут рассматриваться как компоненты одной и той же схемы после обсуждения с медицинским наблюдателем.
6. Готовность пройти биопсию перед исследуемой терапией и примерно через 6 недель исследуемой терапии. Если биопсия при исследовании невозможна, то архивная ткань должна быть доступна в течение 90 дней после подписания согласия.
7. Готовность сдать буккальный мазок перед исследуемой терапией для определения профиля HLA.
8. Задокументировано рентгенографическое прогрессирование после последнего режима перед включением в это исследование.
9. Поддающееся измерению заболевание, как определено RECIST v1.1. Ранее облученные поражения можно рассматривать как измеримое заболевание только в том случае, если прогрессирование заболевания было однозначно задокументировано в этом месте после облучения.
10. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

11. Адекватные функции органов, определяемые следующими исходными лабораторными параметрами (лабораторные параметры за пределами этих диапазонов, которые считаются клинически незначимыми, следует обсудить с медицинским монитором):

    1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 109/л;
    2. Гемоглобин ≥9 г/дл: переливание для достижения этого порога не допускается в течение 14 дней после первой дозы исследуемой терапии;
    3. Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3;
    4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) - ASL и/или АЛТ могут быть ≤5 x ВГН при метастазах в печень;
    5. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН учреждения;
    6. Креатинин сыворотки в пределах нормы или расчетный клиренс креатинина >60 мл/мин/1,73 m2 с использованием метода Кокрофта-Голта (Приложение 2) для участников с уровнем креатинина в сыворотке выше или ниже установленного нормального диапазона;
    7. Альбумин ≥3,0 г/дл;
    8. Приемлемые параметры коагуляции, включая международное нормализованное отношение (МНО) <1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ установленной ВГН при отсутствии антикоагулянтов (участник, принимающий антикоагулянты, должен обсудить это с медицинским монитором).
12. Не имеет серьезных существующих сопутствующих заболеваний или заболеваний, которые, по мнению исследователя, препятствуют терапии.
13. Разрешение до степени ≤1 по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0 (NCI-CTCAE v 5.0) всех клинически значимых токсических эффектов предшествующих методов лечения (за исключением периферической невропатии).

14. Женщины-участники имеют право на участие, если на момент скрининга они не беременны, не кормят грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий: (a) не женщина детородного возраста (WOCBP); или (b) WOCBP, который (i) соглашается использовать высокоэффективные средства контрацепции, начиная со скринингового визита и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата; и (ii) должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения любой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

    • Способность к деторождению определяется как минимум одним из следующих признаков: (а) возраст ≥50 лет и отсутствие менструаций более 1 года; (b) аменорея в течение ≥2 лет без гистерэктомии и двусторонней овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при предисследованной (скрининговой) оценке; (c) перенесла гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или перевязку маточных труб.
    • Высокоэффективная контрацепция определяется в Приложении 3 или в соответствии с национальными или местными рекомендациями.
    • Воздержание допустимо, если это установленный и предпочтительный метод контрацепции/образа жизни участника.

15. Участники мужского пола, имеющие партнершу (партнерши) детородного возраста, должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита и в течение 90 дней после того, как участник-мужчина получил последнюю дозу исследуемого препарата. Участники мужского пола с беременными партнерами должны дать согласие на использование презерватива; для беременной партнерши не требуется никаких дополнительных методов контрацепции.

    • Воздержание допустимо, если это установленный и предпочтительный метод контрацепции участника.

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или любыми другими ингибиторами контрольных точек.
2. Получал предшествующую противораковую терапию (химиотерапию, таргетную терапию, лучевую терапию или иммунотерапию) в течение 28 дней после первой дозы исследуемой терапии или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче), если между последней дозой таких препаратов прошло не менее 10 дней. и первая доза исследуемой терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, которым была назначена паллиативная лучевая терапия периферических участков (например, метастазы в кости), могут быть зарегистрированы до истечения 28 дней, если они оправились от каких-либо острых токсических явлений.
3. Получил живую вакцину в течение 28 дней после первой дозы исследуемой терапии.
4. Перенес серьезное хирургическое вмешательство, открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней после первой дозы исследуемой терапии.
5. Участие в другом научном исследовании, связанном с получением исследуемого продукта за 21 день до начала исследуемой терапии.
6. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. Примечание. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие в этом исследовании. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильную дозу инсулина, также имеют право на участие в этом исследовании.
7. Прием системных кортикостероидов в течение одной недели до первой дозы исследуемой терапии. Исключения: применение кортикостероидов в качестве премедикации для внутривенного (в/в) контрастирования, прерывистое применение кортикостероидов (например, ежедневный прием преднизолона в дозах ≤10 мг или эквивалент), бронходилататоров, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов (за исключением предполагаемого места инъекции PolyPEPI1018). ) являются приемлемыми.
8. История анафилаксии в связи с вакцинацией или введением белкового продукта.
9. Имеет известную аллергию на любой компонент состава(ов) исследуемого лечения.
10. Имеет симптоматическое интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или ИЗЛ, которое может помешать выявлению и лечению новой иммунологической легочной токсичности.
11. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или солидных органов.
12. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или лептоменингеальные метастазы. Пациенты с ранее леченными стабильными метастазами в ЦНС могут участвовать, если (а) нет признаков прогрессирования при визуализации [магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ), которые использовались во время предшествующей визуализации] по крайней мере за 28 дней до первого доза исследуемой терапии; (b) разрешение или возврат к исходному уровню неврологических симптомов; и (c) отсутствие потребности в стероидах для лечения симптомов метастазов в головной мозг в течение как минимум 28 дней до первой дозы исследуемой терапии.
13. Активная инфекция, требующая системной терапии.
14. Значительный цирроз печени, определяемый как класс B или C по Чайлд-Пью (Приложение 4).
15. Активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), за исключением участников, которые в настоящее время находятся в стабильном состоянии на антиретровирусной терапии (АРТ) в течение как минимум 4 недель и согласны придерживаться АРТ во время исследуемой терапии, имеют вирусную нагрузку ВИЧ <400 копий на миллилитр (/мл) при скрининге (или неопределяемый по местным критериям) и количество Т-лимфоцитов CD4 ≥200/мкл.
16. Активный гепатит B (HBV) или C (HCV). У участников с признаками инфекции ВГВ вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой на фоне супрессивной терапии, если она показана. Для участников с ВГС инфекция должна быть пролечена и вылечена, или участники в настоящее время проходят лечение и имеют неопределяемую вирусную нагрузку ВГС.
17. История или признаки сердечно-сосудистых заболеваний, хронических респираторных заболеваний, желудочно-кишечных заболеваний, заболеваний печени, почек, эндокринных заболеваний или любых других медицинских или психических состояний, которые, по мнению исследователя, значительно увеличивают риск безопасности для субъекта или искажают интерпретацию результатов исследования. данные исследования.
18. Беременные или кормящие грудью, или ожидающие зачатия, или отцы детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
19. Наличие в анамнезе другого активного злокачественного новообразования, которое требовало лечения в течение 2 лет до первой дозы исследуемой терапии, за исключением базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, рака предстательной железы или рака шейки матки in situ, которые подвергались потенциально излечивающему лечению или риск рецидива, по мнению исследователя, низкий.
20. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.
21. По мнению исследователя, у участника быстро прогрессирует заболевание, ИЛИ ожидаемая продолжительность жизни <3 месяцев, ИЛИ он не сможет получить хотя бы одно исследуемое лечение.