Bezpieczeństwo i aktywność PolyPEPI1018 Plus Atezolizumab w raku jelita grubego.

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraź pisemną świadomą zgodę na badanie.
2. Osoby dorosłe, które ukończyły 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie CRC z przerzutami.
4. Guz pierwotny i/lub przerzutowy, o którym wiadomo, że jest MSS, jak określono lokalnie
5. Musi mieć 2-3 wcześniejsze linie leczenia CRC w stadium zaawansowanym lub z przerzutami, w tym wszystkie z poniższych, jeśli nie ma przeciwwskazań: a) fluoropirymidyna, b) oksaliplatyna, c) irynotekan, d) jeden lub więcej leków biologicznych w zależności od scenariusz kliniczny. Wcześniejszy regorafenib i/lub TAS-102 są dozwolone, ale nie wymagane. Uwaga: ogólnie uważa się, że linia terapii trwa dłużej niż 2 tygodnie ekspozycji na ten sam schemat, po której następuje progresja udokumentowana radiograficznie. Środki, które są mechanistycznie podobne (np. 5-fluorouracyl i kapecytabina) i są stosowane zamiennie ze względu na tolerancję, ale nie progresję, można rozważyć jako składniki tego samego schematu po omówieniu z monitorem medycznym.
6. Chęć poddania się biopsji przed rozpoczęciem badanej terapii i po około 6 tygodniach badanej terapii. Jeśli wykonanie biopsji podczas badania nie jest możliwe, archiwalna tkanka musi być dostępna w ciągu 90 dni od podpisania zgody.
7. Gotowość do pobrania wymazu z jamy ustnej przed rozpoczęciem badanej terapii w celu określenia profilu HLA.
8. Udokumentowana progresja radiograficzna po ostatnim schemacie leczenia przed włączeniem do tego badania.
9. Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1. Uprzednio napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy progresja choroby została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania.
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

11. Odpowiednie funkcje narządów określone przez następujące parametry laboratoryjne na początku badania (parametry laboratoryjne poza tymi zakresami, które zostały uznane za nieistotne klinicznie, należy omówić z monitorem medycznym):

    1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 x 109/l;
    2. Hemoglobina ≥9 g/dl: transfuzja w celu osiągnięcia tego punktu odcięcia nie jest dozwolona w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanej terapii;
    3. liczba płytek krwi ≥100 000/mm3;
    4. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x górna granica normy (GGN) - ASL i/lub ALT mogą wynosić ≤5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby;
    5. bilirubina całkowita ≤ 1,5 x ULN w placówce;
    6. Stężenie kreatyniny w surowicy w granicach normy lub obliczony klirens kreatyniny >60 ml/min/1,73 m2 metodą Cockrofta-Gaulta (Załącznik 2) dla uczestników ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej lub poniżej normy obowiązującej w danej placówce;
    7. Albumina ≥3,0 g/dl;
    8. Dopuszczalne parametry krzepnięcia, w tym międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ ULN w placówce przy braku leczenia przeciwkrzepliwego (uczestnik przyjmujący leki przeciwzakrzepowe musi zostać omówiony z monitorem medycznym).
12. Nie ma żadnych poważnych chorób współistniejących ani schorzeń, które wykluczałyby terapię w opinii badacza.
13. Rozstrzygnięcie do stopnia ≤1 przez National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 5.0 (NCI-CTCAE v 5.0) wszystkich klinicznie istotnych skutków toksycznych wcześniejszych terapii (z wyjątkiem neuropatii obwodowej).

14. Uczestniczki kwalifikują się do udziału, jeśli w czasie badania przesiewowego nie są w ciąży, nie karmią piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków: (a) nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP); lub (b) WOCBP, który (i) zgadza się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji począwszy od wizyty przesiewowej przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; oraz (ii) musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem jakiejkolwiek dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

    • Zdolność do zajścia w ciążę jest określana przez co najmniej jedną z następujących przesłanek: a) wiek ≥50 lat i brak miesiączki od ponad 1 roku; (b) brak miesiączki przez ≥2 lata bez histerektomii i obustronnego wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym po ocenie przed badaniem (przesiewowym); (c) przeszła histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub podwiązanie jajowodów.
    • Wysoce skuteczna antykoncepcja została zdefiniowana w Załączniku 3 lub w krajowych lub lokalnych wytycznych.
    • Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to ustalona i preferowana metoda antykoncepcji/styl życia uczestnika.

15. Uczestnicy płci męskiej mający partnerkę (partnerki) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku przez uczestnika płci męskiej. Uczestnicy płci męskiej z partnerkami w ciąży muszą wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy; nie jest wymagana żadna dodatkowa metoda antykoncepcji dla ciężarnej partnerki.

    • Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to ustalona i preferowana przez uczestniczkę metoda antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub jakimkolwiek innym inhibitorem punktu kontrolnego.
2. Otrzymał wcześniej terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, terapie celowane, radioterapię lub immunoterapię) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanej terapii lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy), jeśli upłynęło co najmniej 10 dni między ostatnią dawką takich środków i pierwszą dawkę badanej terapii. UWAGA: Pacjenci, u których zastosowano radioterapię paliatywną w miejscach obwodowych (np. przerzuty do kości), mogą zostać włączeni do badania przed upływem 28 dni, jeśli wyleczyli się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności.
3. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanej terapii.
4. Miał poważny zabieg chirurgiczny, otwartą biopsję lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanej terapii.
5. Uczestnictwo w innym badaniu naukowym obejmującym otrzymywanie badanego produktu na 21 dni przed badaną terapią.
6. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Uwaga: do tego badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy. Do tego badania kwalifikują się również pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I, otrzymujący stałą dawkę insuliny.
7. Otrzymywanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu jednego tygodnia przed pierwszą dawką badanej terapii. Wyjątki: stosowanie kortykosteroidów jako premedykacji do dożylnego podania kontrastu, przerywane stosowanie kortykosteroidów (np. prednizon codziennie w dawkach ≤10 mg lub równoważnych), leki rozszerzające oskrzela, steroidy wziewne lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (z wyjątkiem proponowanego miejsca wstrzyknięcia poliPEPI1018 ) są dopuszczalne.
8. Historia anafilaksji w związku ze szczepieniem lub podaniem produktu białkowego.
9. Stwierdzono alergię na jakikolwiek składnik preparatu badanego leku.
10. Ma objawową śródmiąższową chorobę płuc (ILD) lub ILD, która może zakłócać wykrywanie i leczenie nowej toksyczności płucnej pochodzenia immunologicznego.
11. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego.
12. Ma znane, czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi, stabilnymi przerzutami do OUN mogą uczestniczyć, jeśli (a) nie ma dowodów na progresję w badaniu obrazowym [obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografia komputerowa (CT) stosowane podczas poprzedniego obrazowania] co najmniej 28 dni przed pierwszym dawka badanej terapii; (b) ustąpienie lub powrót do stanu wyjściowego objawów neurologicznych; oraz (c) brak wymogu stosowania steroidów w celu opanowania objawów przerzutów do mózgu przez co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanej terapii.
13. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
14. Znacząca marskość wątroby zdefiniowana jako klasa B lub C w skali Childa-Pugha (Załącznik 4).
15. Aktywna infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), z wyjątkiem uczestników, którzy są obecnie stabilni na terapii przeciwretrowirusowej (ART) przez co najmniej 4 tygodnie i zgadzają się przestrzegać ART podczas terapii w ramach badania, mają miano wirusa HIV <400 kopii na mililitr (/ml) podczas badań przesiewowych (lub niewykrywalne według lokalnych kryteriów) i mieć liczbę limfocytów T CD4 ≥200/mikrolitr.
16. Czynne zapalenie wątroby typu B (HBV) lub C (HCV). W przypadku uczestników z objawami zakażenia HBV miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane. W przypadku uczestników z HCV infekcja musi być leczona i wyleczona lub uczestnicy są obecnie w trakcie leczenia i mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
17. Historia lub dowód choroby sercowo-naczyniowej, przewlekłej choroby układu oddechowego, choroby przewodu pokarmowego, choroby wątroby, choroby nerek, zaburzenia endokrynologicznego lub jakiegokolwiek innego stanu medycznego lub psychicznego, który w opinii badacza znacznie zwiększy ryzyko bezpieczeństwa uczestnika lub zakłóci interpretację dane z badania.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub spodziewające się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
19. Historia innego czynnego nowotworu złośliwego, który wymagał leczenia w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka prostaty lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie wyleczalnej terapii lub jest uznana przez badacza za obarczoną niskim ryzykiem nawrotu jest dozwolona.
20. Nadużywanie substancji, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu lub ocenę wyników badania.
21. W opinii badacza uczestnik ma szybko postępującą chorobę, LUB ma oczekiwaną długość życia <3 miesiące, LUB nie byłby w stanie otrzymać przynajmniej jednego badanego leku.