Hypofrakční radioterapie u lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

Název studie: Hypofrakční radioterapie následovaná inhibitory imunitního kontrolního bodu pro lokálně pokročilý nemalobuněčný karcinom plic: Klinická studie fáze I/II.

Cíl studie: Prozkoumat bezpečnost a primární účinnost hypofrakční radioterapie následované inhibitory imunitního kontrolního bodu u lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic stadia III.

Uspořádání studie: Zahrnout 36 pacientů s diagnózou III. stadia lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic k hypofrakční radioterapii (18 pacientů dostávajících vysokou dávku 60-68 (Gray, Gy) /15-17 (frakce, f) a 18 pacientů dostávali nízkou dávku 48Gy/12f) s následným 1letým udržováním inhibitorů imunitního kontrolního bodu.

Kritéria pro zařazení: a. 18-70 let; b. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1; C. nemalobuněčný karcinom plic včetně spinocelulárního karcinomu, adenokarcinomu, adenoskvamózního karcinomu, velkobuněčného karcinomu; d. řízené geny divokého typu; E. stadium III (AJCC 8. vydání) potvrzené kraniální MRI, CT hrudníku, ultrasonografem břicha, kostním skenem nebo kraniální MRI a pozitronovou emisní tomografií (PET-CT); F. chirurgicky neresekovatelné nebo odmítnuté chirurgického zákroku; G. podpis informativního souhlasu.

Kritéria vyloučení: a. mladší 18 let nebo starší 70 let; b. ECOG>1; C. malobuněčný karcinom plic a další neuroendokrinní karcinom včetně typického nebo atypického karcinoidu, velkobuněčného neuroendokrinního karcinomu; d. mutantní typ řízených genů; E. jiné než stadium III (AJCC 8. vydání) potvrzené kraniální MRI, CT hrudníku, ultrasonografem břicha, kostním skenem nebo kraniální MRI a PET-CT; F. chirurgicky resekovatelné; G. žádný podpis informativního souhlasu.

Stagingové vyšetření před radioterapií: a. ECOG bodování. b. Kraniální kontrastní MRI a PET-CT nebo kraniální kontrastní MRI (preferováno), kontrastní CT hrudníku, ultrasonografie břicha a kostní sken. C. Bronchoskopie pro centrálně lokalizovaný karcinom plic. d. Stagingové vyšetření je povinné po indukční chemoterapii a chemoterapii s imunoterapií. E. Test funkce plic.

Indukční terapie před radioterapií: Chemoterapie nebo chemoterapie kombinovaná s imunoterapií je povolena jako indukční terapie. Podrobný režim může odkazovat na pokyny NCCN. Inhibitory tyrosinkinázy nejsou povoleny jako indukční terapie.

Randomizace: Pacienti by byli náhodně rozděleni do skupiny s vysokou dávkou a skupinou s nízkou dávkou pomocí metody tabulky náhodných čísel.

Radioterapie CT simulace: Pro simulaci se doporučuje 4-Dimensionální CT (4D-CT) s intravenózním kontrastem. Tloušťka skenování by měla být menší než 5 mm. Doporučuje se tepelná maska ​​nebo vakuový sáček.

Cílové vymezení: S ohledem na hypofrakci a související ozáření pole (IFI) by měl být vymezen pouze vnitřní objem nádoru (ITV), aniž by bylo nutné vymezovat klinický objem nádoru (CTV).

Vymezení ITV: ITV by měla zahrnovat hrubý plicní tumor a metastatické lymfatické uzliny mediastina. Registrace PET-CT se simulačním CT se doporučuje u pacientů s obstrukční atelektázou. U pacientů s podezřením na mediastinální lymfatické uzliny se doporučuje endobronchiální ultrazvukem řízená transbronchiální jehlová aspirace (EBUS-TBNA).

Produkce plánovaného objemu nádoru (PTV):

Nízkodávkové hypofrakční rameno (48Gy/12f) PTV: PTV se vyrábí přidáním okraje 5 mm k ITV. Úprava PTV je navržena tak, aby respektovala anatomické hranice.

High Dose Hypofraction Arm (60-68Gy/15-17f) PTV: Planning Tumor Volume (PTV) se vytvoří přidáním okraje 5 mm k ITV. Úprava PTV je navržena tak, aby respektovala anatomické hranice. U pacientů s ITV přiléhajícím k jícnu by měla být použita technika Esophagus-Sparing Simultaneous Integrated Boost (ES-SIB). PTV by měla být upravena tak, aby nepokrývala jícen, aby se zajistilo, že maximální dávka do jícnu by měla být ≤ 45 Gy. Dávka pro PTV v sousedství jícnu by mohla být ohrožena (D99 % PTV by mělo být ≥ 51 Gy).

Dozimetrické omezení: 95 % předepsaná dávka by měla pokrýt 100 % PTV a 95 % PTV by mělo dostat 100 % předepsanou dávku. Celkové plíce: V20<25%, Dprůměr<13Gy, V5<50%. Mícha: Dmax<40Gy. Srdce: V30<40%, Dmean<25Gy.

Provádění léčby: Radioterapie se provádí každý den. CT s kuželovým paprskem by se mělo používat každý den, aby se minimalizovala chyba nastavení.

Souběžná chemoterapie: Pokud pacienti podstoupili více než 4 cykly indukční chemoterapie s imunoterapií nebo bez ní, není souběžná chemoterapie nutná. Pokud pacienti podstoupili méně než 4 cykly indukční chemoterapie s imunoterapií nebo bez ní, je k zajištění 4 cyklů chemoterapie nutná souběžná chemoterapie. Adenokarcinom: Doporučuje se pemetrexed kombinovaný s platinou. Spinocelulární karcinom plic: Doporučuje se etoposid v kombinaci s platinou. Měsíc po ukončení radioterapie by mělo být provedeno CT hrudníku a ultrasonografie břicha. Po vyloučení progrese onemocnění a ozařováním indukované pneumonitidy 2. nebo vyššího stupně by měla být zahájena konsolidační imunoterapie. Doporučuje se udržovat durvalumab po dobu jednoho roku.

Sledování: Pacienti by měli být sledováni každé tři měsíce hned po ukončení radioterapie až 3 roky po radioterapii. Poté je povoleno sledování každého půl roku až 5 let po radioterapii. Po 5 letech je vhodné každoroční sledování. Při sledování by mělo být provedeno CT hrudníku a ultrasonografie břicha. Kraniální MRI by měla být u pacientů s adenokarcinomem prováděna každých půl roku. Skenování kostí by mělo být prováděno každý rok u všech pacientů.

Primární cíl: Míra radiací indukované pneumonitidy, ezofagitidy, myelosuprese (CTCAE V4.0).

Sekundární cíl: 1letá míra lokální-regionální kontroly, 1letá míra přežití bez progrese, 1letá míra celkového přežití (RECIST v1.1).