Гипофракционная лучевая терапия местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого

Название исследования: Гипофракционная лучевая терапия с последующим применением ингибиторов иммунных контрольных точек при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого: клиническое испытание фазы I/II.

Цель исследования: изучить безопасность и первичную эффективность гипофракционной лучевой терапии с последующим назначением ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого III стадии.

Дизайн исследования: включить 36 пациентов с диагнозом местно-распространенный немелкоклеточный рак легкого III стадии для получения гипофракционной лучевой терапии (18 пациентов, получающих высокие дозы 60–68 (Грей, Гр)/15–17 (фракция, f) и 18 пациентов). получающих низкую дозу 48 Гр/12 ж) с последующей 1-летней поддерживающей терапией ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

Критерии включения: а. 18-70 лет; б. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1; в. немелкоклеточный рак легкого, включая плоскоклеточную карциному, аденокарциному, аденоплоскоклеточную карциному, крупноклеточную карциному; д. управляемые гены дикого типа; е. стадия III (8-е издание AJCC), подтвержденная МРТ черепа, КТ грудной клетки, УЗИ брюшной полости, сканированием костей или МРТ черепа и позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ-КТ); ф. хирургически нерезектабельный или отказ в хирургическом вмешательстве; грамм. подпись информированного согласия.

Критерии исключения: а. моложе 18 лет или старше 70 лет; б. ЭКОГ>1; в. мелкоклеточный рак легкого и другие нейроэндокринные карциномы, включая типичный или атипичный карциноид, крупноклеточную нейроэндокринную карциному; д. мутантный тип управляемых генов; е. не стадия III (AJCC, 8-е издание), подтвержденная МРТ черепа, КТ грудной клетки, УЗИ брюшной полости, сканированием костей или МРТ черепа и ПЭТ-КТ; ф. хирургически резектабельный; грамм. отсутствие подписи информированного согласия.

Поэтапное обследование перед лучевой терапией: а. Оценка ECOG. б. Краниальная контрастная МРТ и ПЭТ-КТ или краниальная контрастная МРТ (предпочтительнее), контрастная КТ грудной клетки, УЗИ брюшной полости и сканирование костей. в. Бронхоскопия при центральном раке легкого. д. Стадийное обследование обязательно после индукционной химиотерапии и химиотерапии с иммунотерапией. е. Легочная функциональная проба.

Индуктивная терапия перед лучевой терапией: в качестве индукционной терапии допускается химиотерапия или химиотерапия в сочетании с иммунотерапией. Подробный режим можно найти в рекомендациях NCCN. Ингибиторы тирозинкиназы не разрешены в качестве индукционной терапии.

Рандомизация: пациенты будут случайным образом распределены в группу с высокой дозой и группу с низкой дозой с использованием метода таблицы случайных чисел.

Моделирование лучевой терапии КТ: для моделирования рекомендуется 4-мерная КТ (4D-CT) с внутривенным контрастированием. Толщина сканирования должна быть менее 5 мм. Рекомендуется термомаска или вакуумный мешок.

Разграничение мишени: Учитывая гипофракцию и облучение вовлеченного поля (IFI), следует разграничивать только внутренний объем опухоли (ITV) без необходимости разграничивать клинический объем опухоли (CTV).

Определение ИТВ: ИТВ должно включать макроскопическую опухоль легких и метастазы в медиастинальные лимфатические узлы. Регистрация ПЭТ-КТ с симуляционной КТ рекомендуется пациентам с обструктивным ателектазом. Для пациентов с подозрением на медиастинальные лимфатические узлы рекомендуется эндобронхиальная трансбронхиальная аспирация иглой под ультразвуковым контролем (EBUS-TBNA).

Производство планирования объема опухоли (PTV):

Низкодозовая гипофракционная рука (48 Гр/12f) PTV: PTV производится с запасом в 5 мм, добавленным к ITV. Предлагается модификация PTV для соблюдения анатомических границ.

Группа высокодозной гипофракции (60–68 Гр/15–17f) PTV: Планируемый объем опухоли (PTV) рассчитывается с запасом в 5 мм, добавленным к ITV. Предлагается модификация PTV для соблюдения анатомических границ. Для пациентов с ITV, примыкающим к пищеводу, следует использовать технику щадящей пищевод одновременной комплексной бустерной терапии (ES-SIB). PTV следует изменить так, чтобы он не покрывал пищевод, чтобы максимальная доза на пищевод не превышала 45 Гр. Доза PTV в области, прилегающей к пищеводу, может быть снижена (D99% PTV должен быть ≥ 51 Гр).

Дозиметрическое ограничение: 95 % рецептурной дозы должны покрывать 100 % PTV, а 95 % PTV должны получать 100 % рецептурной дозы. Общее легкое: V20<25%, Dmean<13 Гр, V5<50%. Спинной мозг: Dmax<40 Гр. Сердце: V30<40%, Dmean<25Гр.

Внедрение лечения: Лучевая терапия проводится каждый день. Конусно-лучевую компьютерную томографию следует использовать каждый день, чтобы свести к минимуму ошибки настройки.

Сопутствующая химиотерапия: если пациенты получили более 4 циклов индукционной химиотерапии с иммунотерапией или без нее, сопутствующая химиотерапия не требуется. Если пациенты получили менее 4 циклов индукционной химиотерапии с иммунотерапией или без нее, необходима одновременная химиотерапия для обеспечения 4 циклов химиотерапии. Аденокарцинома: рекомендуется сочетание пеметрекседа с препаратами платины. Плоскоклеточный рак легкого: рекомендуется сочетание этопозида с платиной. Через месяц после завершения лучевой терапии следует провести КТ органов грудной клетки и УЗИ брюшной полости. После исключения прогрессирования заболевания и радиационно-индуцированного пневмонита 2-й и более степени следует начинать консолидирующую иммунотерапию. Рекомендуется поддерживающая терапия дурвалумабом в течение одного года.

Последующее наблюдение: пациентов следует осматривать каждые три месяца сразу после завершения лучевой терапии до 3 лет после лучевой терапии. Затем разрешается контрольное наблюдение каждые полгода до 5 лет после лучевой терапии. Через 5 лет целесообразно ежегодное наблюдение. В последующем следует провести КТ органов грудной клетки и УЗИ брюшной полости. МРТ черепа следует проводить каждые полгода пациентам с аденокарциномой. Сканирование костей должно проводиться каждый год для всех пациентов.

Первичная конечная точка: частота радиационно-индуцированного пневмонита, эзофагита, миелосупрессии (CTCAE V4.0).

Вторичная конечная точка: показатель локально-регионарного контроля в течение 1 года, показатель выживаемости без прогрессирования заболевания в течение 1 года, показатель общей выживаемости в течение 1 года (RECIST v1.1).