Hypofraktion strålebehandling for lokalt avanceret ikke-småcellet lungekræft

Forsøgstitel: Hypofraktion strålebehandling efterfulgt af immun checkpoint hæmmere for lokalt fremskreden ikke-småcellet lungecancer: Et fase I/II klinisk forsøg.

Forsøgsmål: At udforske sikkerheden og den primære effekt af strålebehandling med hypofraktion efterfulgt af immun checkpoint-hæmmere for trin III lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft.

Forsøgsdesign: At indskrive 36 patienter diagnosticeret med stadium III lokalt fremskreden ikke-småcellet lungecancer til at modtage strålebehandling med hypofraktion (18 patienter, der fik høje doser på 60-68 (Grå, Gy) /15-17 (fraktion, f) og 18 patienter modtagelse af lav dosis på 48Gy/12f) efterfulgt af 1-års vedligeholdelse af immun checkpoint-hæmmere.

Inklusionskriterier: a. 18-70 år gammel; b. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1; c. ikke-småcellet lungecancer, herunder pladecellecarcinom, adenocarcinom, adenosquamøst carcinom, storcellet carcinom; d. vildtype af drevne gener; e. trin III (AJCC 8. udgave) bekræftet ved kraniel MR, CT thorax, abdominal ultralyd, knoglescanning eller kraniel MR og Positron Emission Tomografi (PET-CT); f. kirurgisk inoperabel eller nægtelse af operation; g. underskrift af informeret samtykke.

Eksklusionskriterier: a. yngre end 18 år eller ældre end 70 år; b. ECOG>1; c. småcellet lungecancer og andre neuroendokrine carcinomer, herunder typisk eller atypisk carcinoid, storcellet neuroendokrin carcinom; d. mutant type drevne gener; e. ikke stadium III (AJCC 8. udgave) bekræftet ved kraniel MR, CT thorax, abdominal ultralyd, knoglescanning eller kraniel MR og PET-CT; f. kirurgisk resektabel; g. ingen underskrift af informeret samtykke.

Iscenesættelsesundersøgelse før strålebehandling: a. ECOG-scoring. b. Kraniel kontrast MR og PET-CT eller kraniel kontrast MR (foretrukken), brystkontrast CT, abdominal ultralyd og knoglescanning. c. Bronkoskopi til centralt placeret lungekræft. d. Stadieundersøgelse er obligatorisk efter induktiv kemoterapi & kemoterapi med immunterapi. e. Lungefunktionstest.

Induktiv terapi før strålebehandling: Kemoterapi eller kemoterapi kombineret med immunterapi er tilladt som induktiv terapi. Detaljeret kur kan henvise til NCCN-retningslinjer. Tyrosinkinasehæmmere er ikke tilladt som induktiv terapi.

Randomisering: Patienter vil blive tilfældigt fordelt til højdosisgruppe og lavdosisgruppe ved hjælp af tilfældig taltabelmetode.

Stråleterapi CT-simulering: 4-dimensionel CT (4D-CT) med intravenøs kontrast anbefales til simulering. Scanningstykkelsen skal være mindre end 5 mm. Termisk maske eller vakuumpose anbefales.

Målafgrænsning: I betragtning af hypofraktion og involveret feltbestråling (IFI), bør kun Intern Tumor Volume (ITV) afgrænses uden behov for at afgrænse Clinical Tumor Volume (CTV).

Afgrænsning af ITV: ITV bør omfatte pulmonal grov tumor og metastatiske mediastinale lymfeknuder. PET-CT registrering med simulerings-CT anbefales til patienter med obstruktiv atelektase. Til patienter med mistanke om mediastinale lymfeknuder anbefales Endobronchial Ultrasound-guided Transbronchial Needle Aspiration (EBUS-TBNA).

Produktion af Planning Tumor Volume (PTV):

Lavdosis hypofraktionsarm (48Gy/12f) PTV: PTV produceres med en margin på 5 mm tilføjet til ITV. Ændring af PTV foreslås for at respektere den anatomiske grænse.

Højdosis hypofraktionsarm (60-68Gy/15-17f) PTV: Planlægning af tumorvolumen (PTV) produceres med en margen på 5 mm tilføjet til ITV. Ændring af PTV foreslås for at respektere den anatomiske grænse. For patienter med ITV stødende til spiserøret bør teknikken med Esophagus-sparing Simultaneous Integrated Boost (ES-SIB) anvendes. PTV bør modificeres til ikke at dække spiserøret for at sikre, at den maksimale dosis til spiserøret bør være ≤ 45Gy. Dosis til PTV i tilstødende til spiserøret kan blive kompromitteret (D99 % af PTV bør være ≥ 51Gy).

Dosimetrisk begrænsning: 95 % receptdosis bør dække 100 % PTV og 95 % PTV skal modtage 100 % receptpligtig dosis. Total lunge: V20<25%, Dmean<13Gy, V5<50%. Rygmarv: Dmax<40Gy. Hjerte: V30<40%, Dmean<25Gy.

Behandlingsimplementering: Strålebehandling gennemføres hver dag. Cone-beam CT bør bruges hver dag for at minimere opsætningsfejl.

Samtidig kemoterapi: Hvis patienter har modtaget over 4 cyklusser af induktiv kemoterapi med eller uden immunterapi, er der ikke behov for samtidig kemoterapi. Hvis patienter har modtaget mindre end 4 cyklusser af induktiv kemoterapi med eller uden immunterapi, er samtidig kemoterapi nødvendig for at sikre 4 cyklusser kemoterapi. Adenocarcinom: Pemetrexed kombineret med platin anbefales. Planocellulær lungekræft: Etoposid kombineret med platin anbefales. En måned efter afslutning af strålebehandling skal der foretages CT-thorax og abdominal ultralyd. Efter udelukkelse af sygdomsprogression og grad 2 eller mere strålingsinduceret pneumonitis, bør konsoliderende immunterapi påbegyndes. Durvalumab-vedligeholdelse i et år anbefales.

Opfølgning: Patienter bør følges op hver tredje måned lige efter afslutning af strålebehandling til 3 år efter strålebehandling. Derefter er opfølgning hvert halve år tilladt til 5 år efter strålebehandling. Efter 5 år er opfølgning hvert år passende. Ved opfølgning bør CT- og abdominal ultralyd udføres. Kraniel MR bør udføres hvert halve år for patienter med adenocarcinom. Knoglescanning bør foretages hvert år for alle patienter.

Primært endepunkt: Rate af strålingsinduceret pneumonitis, esophagitis, myelosuppression (CTCAE V4.0).

Sekundært endepunkt: 1-års lokal-regional kontrolrate, 1-års progressionsfri overlevelsesrate, 1-års samlet overlevelsesrate (RECIST v1.1).