Radioterapia de hipofração para câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado

Título do estudo: Radioterapia por hipofração seguida de inibidores do ponto de controle imunológico para câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado: um ensaio clínico de fase I/II.

Objetivo do estudo: Explorar a segurança e a eficácia primária da radioterapia por hipofração seguida de inibidores do ponto de controle imunológico para câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado em estágio III.

Desenho do ensaio: inscrever 36 pacientes diagnosticados com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado em estágio III para receber radioterapia por hipofração (18 pacientes recebendo alta dose de 60-68 (Gray, Gy) /15-17 (fração, f) e 18 pacientes recebendo dose baixa de 48Gy/12f) seguido de manutenção de 1 ano de inibidores de checkpoint imunológico.

Critérios de inclusão: a. 18 a 70 anos; b. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) 0-1; c. cancro do pulmão de células não pequenas incluindo carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células grandes; d. tipo selvagem de genes dirigidos; e. estágio III (AJCC 8ª edição) confirmado por RM craniana, TC de tórax, ultrassonografia abdominal, cintilografia óssea ou RM craniana e tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT); f. cirurgicamente irressecável ou nega cirurgia; g. assinatura do consentimento informado.

Critérios de Exclusão: a. menores de 18 anos ou maiores de 70 anos; b. ECOG>1; c. câncer de pulmão de células pequenas e outro carcinoma neuroendócrino incluindo carcinóide típico ou atípico, carcinoma neuroendócrino de células grandes; d. tipo mutante de genes acionados; e. não estágio III (AJCC 8ª edição) confirmado por RM craniana, TC de tórax, ultrassonografia abdominal, cintilografia óssea ou RM craniana e PET-CT; f. ressecável cirurgicamente; g. nenhuma assinatura de consentimento informado.

Exame de Estadiamento antes da Radioterapia: a. Pontuação ECOG. b. RM de contraste craniano e PET-CT, ou RM de contraste craniano (preferencial), TC de contraste de tórax, ultrassonografia abdominal e cintilografia óssea. c. Broncoscopia para câncer de pulmão localizado centralmente. d. O exame de estadiamento é obrigatório após quimioterapia indutiva e quimioterapia com imunoterapia. e. Prova de função pulmonar.

Terapia indutiva antes da radioterapia: Quimioterapia ou quimioterapia combinada com imunoterapia é permitida como terapia indutiva. O regime detalhado pode se referir às diretrizes da NCCN. Os inibidores da tirosina quinase não são permitidos como terapia indutiva.

Randomização: Os pacientes seriam designados aleatoriamente para grupo de alta dose e grupo de baixa dose usando o método de tabela de números aleatórios.

Simulação de TC de radioterapia: TC em 4 dimensões (4D-CT) com contraste intravenoso é recomendada para simulação. A espessura da digitalização deve ser inferior a 5 mm. Recomenda-se máscara térmica ou bolsa a vácuo.

Delineamento Alvo: Considerando hipofração e irradiação de campo envolvido (IFI), apenas o Volume Tumoral Interno (ITV) deve ser delineado sem a necessidade de delinear o Volume Tumoral Clínico (CTV).

Delineamento de ITV: ITV deve incluir tumor pulmonar macroscópico e linfonodos mediastinais metastáticos. O registro de PET-CT com simulação de TC é recomendado para pacientes com atelectasia obstrutiva. Para pacientes com suspeita de linfonodos mediastinais, recomenda-se a aspiração por agulha transbrônquica guiada por ultrassom endobrônquico (EBUS-TBNA).

Produção de Volume de Tumor de Planejamento (PTV):

Braço de hipofração de baixa dose (48Gy/12f) PTV: O PTV é produzido por uma margem de 5 mm adicionada ao ITV. A modificação do PTV é sugerida para respeitar os limites anatômicos.

Braço de hipofração de alta dose (60-68Gy/15-17f) PTV: Volume tumoral de planejamento (PTV) é produzido por uma margem de 5 mm adicionada ao ITV. A modificação do PTV é sugerida para respeitar os limites anatômicos. Para pacientes com ITV adjacente ao esôfago, a técnica de reforço integrado simultâneo poupador de esôfago (ES-SIB) deve ser utilizada. O PTV deve ser modificado para não cobrir o esôfago para garantir que a dose máxima no esôfago seja ≤ 45Gy. A dose de PTV adjacente ao esôfago pode estar comprometida (D99% do PTV deve ser ≥ 51Gy).

Limitação dosimétrica: 95% da dose prescrita deve cobrir 100% do PTV e 95% do PTV deve receber 100% da dose prescrita. Pulmão Total: V20<25%, Dmédia<13Gy, V5<50%. Medula Espinal: Dmax <40Gy. Coração: V30<40%, Dmédia<25Gy.

Implementação do tratamento: A radioterapia é implementada todos os dias. A TC de feixe cônico deve ser utilizada todos os dias para minimizar erros de configuração.

Quimioterapia concomitante: Se os pacientes receberam mais de 4 ciclos de quimioterapia indutiva com ou sem imunoterapia, nenhuma quimioterapia concomitante é necessária. Se os pacientes receberam menos de 4 ciclos de quimioterapia indutiva com ou sem imunoterapia, a quimioterapia concomitante é necessária para garantir 4 ciclos de quimioterapia. Adenocarcinoma: Pemetrexede combinado com platina é recomendado. Câncer de pulmão de células escamosas: Etoposido combinado com platina é recomendado. Um mês após o término da radioterapia, deve-se realizar TC de tórax e ultrassonografia abdominal. Após a exclusão da progressão da doença e pneumonite induzida por radiação de grau 2 ou mais, a imunoterapia de consolidação deve ser iniciada. Recomenda-se a manutenção do Durvalumabe por um ano.

Acompanhamento: Os pacientes devem ser acompanhados a cada três meses desde o término da radioterapia até 3 anos após a radioterapia. Em seguida, o acompanhamento a cada meio ano é permitido até 5 anos após a radioterapia. Após 5 anos, o acompanhamento anual é adequado. No acompanhamento, TC de tórax e ultrassonografia abdominal devem ser implementadas. A ressonância magnética craniana deve ser realizada semestralmente para pacientes com adenocarcinoma. A cintilografia óssea deve ser realizada anualmente para todos os pacientes.

Ponto final primário: Taxa de pneumonite induzida por radiação, esofagite, mielossupressão (CTCAE V4.0).

Desfecho secundário: taxa de controle local-regional de 1 ano, taxa de sobrevida livre de progressão de 1 ano, taxa de sobrevida global de 1 ano (RECIST v1.1).