Hypofraktions-Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Studientitel: Hypofraktions-Strahlentherapie gefolgt von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Eine klinische Phase-I/II-Studie.

Studienziel: Untersuchung der Sicherheit und primären Wirksamkeit einer Hypofraktions-Strahlentherapie, gefolgt von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium III.

Studiendesign: Aufnahme von 36 Patienten, bei denen lokal fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkrebs im Stadium III diagnostiziert wurde, zur Hypofraktions-Strahlentherapie (18 Patienten, die eine hohe Dosis von 60-68 (Gray, Gy) /15-17 (Fraktion, f) erhielten, und 18 Patienten niedrige Dosis von 48 Gy/12f), gefolgt von einer einjährigen Erhaltungstherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Einschlusskriterien: a. 18-70 Jahre alt; b. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1; c. nicht-kleinzelliger Lungenkrebs einschließlich Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, adenosquamöses Karzinom, großzelliges Karzinom; d. Wildtyp gesteuerter Gene; e. Stadium III (AJCC 8. Ausgabe), bestätigt durch Schädel-MRT, Thorax-CT, Abdominal-Ultraschall, Knochenscan oder Schädel-MRT und Positronen-Emissions-Tomographie (PET-CT); f. chirurgisch inoperabel oder Operation verweigert; g. Unterschrift der Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien: a. jünger als 18 Jahre oder älter als 70 Jahre; b. ECOG>1; c. kleinzelliger Lungenkrebs und andere neuroendokrine Karzinome, einschließlich typischer oder atypischer karzinoider, großzelliger neuroendokriner Karzinome; d. mutierter Typ getriebener Gene; e. nicht Stadium III (AJCC 8. Ausgabe), bestätigt durch kraniale MRT, Thorax-CT, Abdominal-Ultraschall, Knochenscan oder kraniale MRT und PET-CT; f. chirurgisch resezierbar; g. keine Unterschrift der Einverständniserklärung.

Staging-Untersuchung vor Strahlentherapie: a. ECOG-Bewertung. b. Schädel-Kontrast-MRT und PET-CT oder Schädel-Kontrast-MRT (bevorzugt), Thorax-Kontrast-CT, Ultraschall des Abdomens und Knochenscan. c. Bronchoskopie bei zentral gelegenem Lungenkrebs. d. Nach induktiver Chemotherapie & Chemotherapie mit Immuntherapie ist eine Staging-Untersuchung obligatorisch. e. Lungenfunktionstest.

Induktive Therapie vor Strahlentherapie: Als induktive Therapie ist eine Chemotherapie oder Chemotherapie in Kombination mit einer Immuntherapie erlaubt. Das detaillierte Regime könnte sich auf die NCCN-Richtlinien beziehen. Tyrosinkinase-Hemmer sind als Induktionstherapie nicht zugelassen.

Randomisierung: Die Patienten würden nach dem Zufallsprinzip der Hochdosisgruppe und der Niedrigdosisgruppe unter Verwendung der Zufallszahlentabellenmethode zugeordnet.

Strahlentherapie-CT-Simulation: Zur Simulation wird ein 4-dimensionales CT (4D-CT) mit intravenösem Kontrastmittel empfohlen. Die Scandicke sollte weniger als 5 mm betragen. Thermomaske oder Vakuumbeutel wird empfohlen.

Zielabgrenzung: Unter Berücksichtigung von Hypofraktion und Involved-Field-Bestrahlung (IFI) sollte nur das interne Tumorvolumen (ITV) abgegrenzt werden, ohne dass das klinische Tumorvolumen (CTV) abgegrenzt werden muss.

Abgrenzung von ITV: ITV sollte einen groben Lungentumor und metastasierende mediastinale Lymphknoten umfassen. Eine PET-CT-Registrierung mit Simulations-CT wird für Patienten mit obstruktiver Atelektase empfohlen. Bei Patienten mit Verdacht auf mediastinale Lymphknoten wird eine endobronchiale ultraschallgeführte transbronchiale Nadelaspiration (EBUS-TBNA) empfohlen.

Produktion des Planungstumorvolumens (PTV):

Niedrigdosierter Hypofraktionsarm (48Gy/12f) PTV: PTV wird durch einen Abstand von 5 mm zu ITV erzeugt. Eine Modifikation des PTV wird vorgeschlagen, um die anatomischen Grenzen zu respektieren.

Hochdosierter Hypofraktionsarm (60–68 Gy/15–17f) PTV: Das Planungstumorvolumen (PTV) wird durch einen Rand von 5 mm erzeugt, der zu ITV hinzugefügt wird. Eine Modifikation des PTV wird vorgeschlagen, um die anatomischen Grenzen zu respektieren. Bei Patienten mit ITV am Ösophagus sollte die Technik des Ösophagus-schonenden simultanen integrierten Boosts (ES-SIB) angewendet werden. PTV sollte so modifiziert werden, dass es die Speiseröhre nicht abdeckt, um sicherzustellen, dass die maximale Dosis an der Speiseröhre ≤ 45 Gy beträgt. Die PTV-Dosis in der Nähe des Ösophagus könnte beeinträchtigt werden (D99 % des PTV sollte ≥ 51 Gy sein).

Dosimetrische Begrenzung: 95 % der verschreibungspflichtigen Dosis sollten 100 % PTV abdecken und 95 % PTV sollten 100 % der verschreibungspflichtigen Dosis erhalten. Gesamtlunge: V20 < 25 %, Dmittel < 13 Gy, V5 < 50 %. Rückenmark: Dmax<40Gy. Herz: V30 < 40 %, Dmittel < 25 Gy.

Behandlungsdurchführung: Die Strahlentherapie wird jeden Tag durchgeführt. Kegelstrahl-CT sollte jeden Tag verwendet werden, um Einrichtungsfehler zu minimieren.

Gleichzeitige Chemotherapie: Wenn Patienten mehr als 4 Zyklen induktiver Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie erhalten haben, ist keine gleichzeitige Chemotherapie erforderlich. Wenn Patienten weniger als 4 Zyklen induktiver Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie erhalten haben, ist eine gleichzeitige Chemotherapie erforderlich, um 4 Zyklen Chemotherapie sicherzustellen. Adenokarzinom: Pemetrexed in Kombination mit Platin wird empfohlen. Plattenepithelkarzinom: Etoposid in Kombination mit Platin wird empfohlen. Einen Monat nach Abschluss der Strahlentherapie sollten ein Thorax-CT und eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens durchgeführt werden. Nach Ausschluss einer Krankheitsprogression und einer strahleninduzierten Pneumonitis Grad 2 oder höher sollte mit einer konsolidierenden Immuntherapie begonnen werden. Eine Durvalumab-Erhaltungstherapie für ein Jahr wird empfohlen.

Nachsorge: Die Patienten sollten alle drei Monate direkt nach Abschluss der Strahlentherapie bis 3 Jahre nach der Strahlentherapie nachuntersucht werden. Dann ist eine halbjährliche Nachsorge bis 5 Jahre nach der Strahlentherapie erlaubt. Nach 5 Jahren ist eine jährliche Nachsorge sinnvoll. In der Nachsorge sollten ein Thorax-CT und eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens durchgeführt werden. Bei Patienten mit Adenokarzinom sollte halbjährlich eine kraniale MRT durchgeführt werden. Bei allen Patienten sollte jedes Jahr ein Knochenscan durchgeführt werden.

Primärer Endpunkt: Rate strahleninduzierter Pneumonitis, Ösophagitis, Myelosuppression (CTCAE V4.0).

Sekundärer Endpunkt: 1-jährige lokal-regionale Kontrollrate, 1-jährige progressionsfreie Überlebensrate, 1-jährige Gesamtüberlebensrate (RECIST v1.1).