Multicentrická, prospektivní, neintervenční kohortová studie k vyhodnocení bezpečnosti a léčebného vzorce cyklokřemičitanu sodného zirkonia pro léčbu hyperkalémie v praxi v reálném světě v Číně (ACTUALIZE)

Pozadí/důvod:

Hyperkalémie (HK) je běžná porucha elektrolytů v klinické praxi, definovaná jako sérový draslík (sK) nad normálním rozmezím. Hraniční hodnota pro diagnózu HK je ve většině mezinárodních doporučení 5,0 mmol/l[1, 2]. HK mění gradient draslíkových iontů přes buněčnou membránu a ovlivňuje excitabilitu a vodivost kardiomyocytů, což vede k různým typům arytmií, včetně ventrikulární arytmie, srdeční zástavy a náhlé smrti[3]. V běžné populaci je prevalence HK asi 2–3 %[4–6]. V epidemiologickém průzkumu mezi ambulantními pacienty v Číně prodělalo HK 3,86 % všeobecných ambulantních pacientů a podíl pacientů s HK se zvýšil u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD), srdečním selháním, diabetem a hypertenzí [7].

Sodium Zirconium Cyclosilikát (SZC) je neabsorbovaný, nepolymerní anorganický prášek s jednotnou mikropórovou strukturou, který přednostně zachycuje draslík výměnou za vodíkové a sodné kationty. SZC zachycuje draslík v celém gastrointestinálním (GI) traktu a snižuje koncentraci volného draslíku v GI lumen, čímž snižuje hladiny sK a zvyšuje vylučování draslíku stolicí k vyřešení HK[8].

Účinky SZC na snížení draslíku byly prokázány ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s HK [9–11]. Kromě toho dvě otevřené udržovací studie testovaly dlouhodobou bezpečnost SZC[12, 13]. Těchto pět studií zahrnovalo 1 760 pacientů, kterým byly podávány dávky SZC; 507 vystaven po dobu nejméně 360 dnů. Ve studiích SZC snižoval sK a udržoval normální hladiny sK bez ohledu na základní příčinu HK, věk, pohlaví, rasu, komorbidní onemocnění nebo současné užívání inhibitorů renin-angiotenzinového a aldosteronového systému (RAASi).

K 21. září 2019, datu uzávěrky dat, bylo kumulativně vystaveno SZC přibližně 2 580 pacientů v dokončených a probíhajících klinických studiích. Na základě nyní dostupných údajů jsou příhody související s edémem (včetně přetížení tekutin, retence tekutin, generalizovaného edému, hypervolemie, lokalizovaného edému, edému, periferního edému, periferního otoku) a hypokalémie časté (frekvence ≥1/100 až >1/10 ) nežádoucí účinky hlášené u SZC.

V prosinci 2019 byl SZC schválen v Číně. Je indikován k léčbě HK u dospělých. Podle předpisů National Medical Products Administration (NMPA) by měl být bezpečnostní profil nově schváleného léku intenzivně sledován do 5 let od data prvního schválení pro dovoz. Ve srovnání se studiemi fáze II/III před uvedením na trh mohou pozorovací studie v reálném světě po uvedení přípravku na trh sledovat bezpečnostní profil přípravku v širší populaci a odrážet situaci v běžné klinické praxi, což může splnit požadavek Guidelines of Drug Intensive Monitoring výrobců. Očekává se, že tato studie posílí a doplní aktuálně dostupná data o bezpečnosti a snášenlivosti SZC s rozšířením na širší čínskou populaci.

Cíle:

Primární cíle: Popsat bezpečnost a snášenlivost SZC pro léčbu hyperkalemie u čínských pacientů z hlediska nežádoucích účinků (AE), závažných nežádoucích účinků (SAE) a přerušení SZC kvůli nežádoucím účinkům (DAE) a specifických AE (edém a hypokalémie).

Sekundární cíle:

• Popsat bezpečnost a snášenlivost SZC pro léčbu HK u čínských hyperkalemických pacientů z hlediska AE, SAE a DAEs a specifických AE (edém a hypokalemie), které výzkumníci studie považovali za kauzálně související se SZC.
• Porozumět schématu léčby SZC v reálné klinické praxi pro léčbu HK u čínských pacientů.
• Popsat hladinu sK u pacientů léčených SZC během pozorovacího období

Metody:

Design studie: Studie je multicentrická prospektivní observační kohortová studie, do které budou zařazeni pacienti, kteří pokračují a noví uživatelé pro léčbu HK na SZC při zařazení do studie v reálné klinické praxi. Vhodní pacienti budou identifikováni lékaři v každém místě studie posouzením pacientů nebo přezkoumáním lékařského záznamu.

Preskripci (včetně zahájení, úpravy dávky nebo přerušení) nebo ukončení SZC určí lékaři podle skutečné klinické praxe a v souladu s místní etiketou. Žádný zaměstnanec AZ, ani člen výzkumného provozního týmu nebude zasahovat do rozhodování žádného lékaře nebo pacienta jakýmkoliv přístupem, a to kdykoliv v průběhu studie.

Každý pacient bude sledován podle standardní klinické praxe po dobu 6 měsíců od zařazení.

V den zápisu do studie (den 1) budou pacienti rozděleni do 2 skupin jako nová uživatelská skupina a pokračující uživatelská skupina. Noví uživatelé jsou definováni tak, že pacienti bez léčby SZC do 7 dnů před zařazením podstoupí SZC v den zápisu do studie. Trvalí uživatelé jsou definováni tak, že pacienti s léčbou SZC do 7 dnů před dnem zápisu do studie pokračují v léčbě SZC po zařazení. Pacienti s předchozí léčbou SZC, kteří po zařazení nebudou pokračovat v léčbě SZC, nebudou zařazeni.

Podle standardní klinické praxe by noví uživatelé SZC měli navštívit lékaře během 1-3 dnů po zahájení léčby pro opakované testování draslíku, zatímco pokračující uživatelé by měli navštívit lékaře jednou za 1-2 měsíce za účelem monitorování draslíku nebo konzultace chronického onemocnění.

Pro novou skupinu uživatelů

• "Studie index SZC léčba epizoda" začíná v den zápisu do studie.
• Následné návštěvy budou plánovány na 3. den, 1. měsíc, 3. měsíc a 6. měsíc ode dne zápisu do studia.

Pro pokračující uživatelskou skupinu

• "Studie index SZC léčba epizoda" začala před dnem zápisu do studie.
• Následné návštěvy budou plánovány na 1. měsíc, 3. měsíc a 6. měsíc ode dne zápisu do studia.

Návštěvy 1. dne (den zápisu do studie) a 3. dne (platí pouze pro pacienty v nové skupině uživatelů) jsou na místě. U návštěv v 1., 3. a 6. měsíci, pokud pacient pokračuje v léčbě SZC v časech návštěv, bude jeho návštěva na místě. V opačném případě bude návštěva provedena telefonicky. Při každé návštěvě budou shromážděny výsledky bezpečnosti, údaje o měření sK (pokud jsou k dispozici), údaje o léčbě SZC (podle potřeby) a další související údaje (pokud jsou k dispozici), jak je podrobně uvedeno v části 6.1.2.

Zdroj dat: Tato studie bude založena na primárních (prospektivních) datech shromážděných z přibližně 60 nemocnic v Číně, které nabírají 1500 pacientů. Vyšetřovatelé na místě budou odpovědní za to, že budou shromážděna všechna požadovaná data a budou vložena do elektronického formuláře hlášení případu (eCRF).

Populace studie: Tato studie bude zahrnovat čínské pacienty, kteří jsou novými a pokračujícími uživateli SZC definovaného výše v den zápisu do studie. Způsobilými pacienty mohou být ti, kteří jsou nebo nejsou dialyzační léčbou.

Expozice: Drogová expozice léčby SZC. Léčebná dávka a délka trvání SZC je na uvážení ošetřujícího lékaře pacienta.

Výsledek(y): Měření studie budou shromažďována v den zápisu do studie (den 1) a při plánovaných studijních návštěvách.

Primární koncové body:

Výskyt AE, SAE a DAE, konkrétně AE (edém a hypokalémie). Edém je definován jako AE s jedním z následujících preferovaných termínů (PT): Zahrnuje přetížení tekutin, retenci tekutin, generalizovaný edém, hypervolémii, lokalizovaný edém, edém, periferní edém, periferní otok. Hypokalémie je definována jako AE s laboratorní hodnotou draslíku pod 3,5 mmol/l

Sekundární koncové body:

• Výskyt AE, SAE a DAE, konkrétně AE (edém a hypokalémie), usoudili vyšetřovatelé jako kauzálně související se SZC.
• Průměrná denní dávka SZC, frekvence různých dávek SZC, délka léčby SZC, změny dávek a důvody případných změn dávek.

• Testovaná změna sK mezi V1 a V3, stejně jako průměrné (u pacienta) hladiny sK během studie. Hodnocení toho, zda pacient má či nemá sklon k normokalemii. Pro normokalémii budou zvažována dvě kritéria:

  • sK mezi 3,5 až 5,0 mmol/l včetně
  • sK mezi 3,5 až 5,5 mmol/l včetně. Odůvodnění velikosti vzorku: Celková velikost vzorku pro tuto studii je 1500 podle povinného požadavku NMPA. Předpokládá se, že velikost skupiny nových uživatelů se bude pohybovat v rozmezí od 500 do 1000, zatímco zbytek bude skupina stávajících uživatelů. Primární výsledná opatření budou: 1) Procento celkových AE, SAE, DAE a specifických AE (edém a hypokalémie) během prvního období (časové rozpětí mezi první a druhou návštěvou po zahájení SZC, zahrnuje pouze skupinu nových uživatelů) ; a 2) Míra výskytu celkových AE, SAE, DAE a specifických AE (edém a hypokalemie) během druhého období (začínající po skončení počátečního léčebného období, zahrnuje skupinu pokračující uživatele a případně podskupinu skupiny nových uživatelů). Podrobná definice prvního a druhého období bude uvedena v části statistické analýzy.

Pro procento celkových nežádoucích účinků, za předpokladu, že bodový odhad by byl 10 %, by předpokládaná velikost 500 až 1 000 nových uživatelů mohla poskytnout odhad 95% intervalu spolehlivosti (CI) od [7,4 %, 12,6 %] do [8,1 %, 11,9 % ].

Pro míry výskytu celkových AE, za předpokladu, že bodový odhad by byl 107,88 na 100 osoboroků, by předpokládaná velikost 500 až 1000 pacientů během 0,5 až 1,5 měsíce mohla poskytnout 95% interval spolehlivosti od [71,32, 163,12] do [91,13, 127,72].

Odhad velikosti vzorku podle jiných scénářů a také podrobný popis přístupu k odhadu budou uvedeny v části 5.4.

Statistická analýza:

Tato studie má primárně deskriptivní charakter bez formálního testování hypotéz pro cíle. Analýzy budou zpravidla sestávat z odhadů (pravděpodobností, sazeb, průměrů atd.) s odpovídajícími 95% CI a také podpůrné popisné statistiky, jako je průměr, směrodatná odchylka (SD), medián, minimum, maximum a kvartily.