Um estudo de coorte multicêntrico, prospectivo e não intervencional para avaliar a segurança e o padrão de tratamento do ciclosilicato de zircônio e sódio para o gerenciamento da hipercalemia na prática do mundo real na China (ACTUALIZE)

Antecedentes/Justificativa:

A hipercalemia (HK) é um distúrbio eletrolítico comum na prática clínica, definida como potássio sérico (sK) além da faixa normal. O valor de corte para o diagnóstico de HK é de 5,0 mmol/L na maioria das diretrizes internacionais [1, 2]. A HK altera o gradiente de íons de potássio através da membrana celular e afeta a excitabilidade e a condutividade dos cardiomiócitos, levando a vários tipos de arritmias, incluindo arritmia ventricular, parada cardíaca e morte súbita[3]. Na população em geral, a prevalência de HK é de cerca de 2-3% [4-6]. Em uma pesquisa epidemiológica entre pacientes ambulatoriais na China, 3,86% dos pacientes ambulatoriais gerais apresentaram HK, e a proporção de pacientes que apresentaram HK aumentou em pacientes com doença renal crônica (DRC), insuficiência cardíaca, diabetes e hipertensão [7].

O ciclosilicato de zircônio e sódio (SZC) é um pó inorgânico não absorvido e não polimérico com uma estrutura de microporos uniforme que captura preferencialmente potássio em troca de cátions de hidrogênio e sódio. A SZC captura potássio em todo o trato gastrointestinal (GI) e reduz a concentração de potássio livre no lúmen GI, diminuindo assim os níveis de sK e aumentando a excreção fecal de potássio para resolver a HK [8].

Os efeitos redutores de potássio do SZC foram demonstrados em três estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes com HK [9-11]. Além disso, dois estudos abertos de manutenção testaram a segurança a longo prazo do SZC [12, 13]. Esses cinco estudos incluíram 1.760 pacientes que receberam doses de SZC; 507 expostos por pelo menos 360 dias. Nos estudos, SZC reduziu sK e manteve níveis normais de sK independentemente da causa subjacente de HK, idade, sexo, raça, doença comórbida ou uso concomitante de inibidores do sistema renina-angiotensina e aldosterona (RAASi).

Até 21 de setembro de 2019, a data limite dos dados, aproximadamente 2.580 pacientes foram expostos cumulativamente ao SZC em ensaios clínicos concluídos e em andamento. Com base nos dados disponíveis agora, eventos relacionados a edema (incluindo sobrecarga de líquidos, retenção de líquidos, edema generalizado, hipervolemia, edema localizado, edema periférico, edema periférico) e hipocalemia são comuns (frequência ≥1/100 a >1/10 ) reações adversas relatadas com SZC.

Em dezembro de 2019, o SZC foi aprovado na China. É indicado para o tratamento de HK em adultos. De acordo com os Regulamentos da Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA), o perfil de segurança de um medicamento recém-aprovado deve ser monitorado intensivamente dentro de 5 anos a partir da data da primeira aprovação para importação. Em comparação com os estudos de fase II/III pré-comercialização, os estudos observacionais do mundo real pós-comercialização podem observar o perfil de segurança do produto em uma população mais ampla e refletir a situação na prática clínica de rotina, que pode atender à solicitação das Diretrizes de Medicamentos Intensivos Acompanhamento de Fabricantes. Espera-se que este estudo aprimore e complemente os dados de segurança e tolerabilidade do SZC atualmente disponíveis com expansão para a população chinesa mais ampla.

Objetivos.

Objetivos primários: Descrever a segurança e a tolerabilidade do SZC para o tratamento da hipercalemia em pacientes chineses em termos de eventos adversos (EAs), eventos adversos graves (SAEs) e interrupções do SZC devido a eventos adversos (DAEs) e AEs específicos (edema e hipocalemia).

Objetivos secundários:

• Descrever a segurança e a tolerabilidade do SZC para o tratamento de HK em pacientes hipercalêmicos chineses em termos de EAs, SAEs e DAEs e EAs específicos (edema e hipocalemia) julgados pelos investigadores do estudo como sendo causalmente relacionados ao SZC.
• Compreender o padrão de tratamento de SZC na prática clínica do mundo real para o tratamento de HK em pacientes chineses.
• Descrever o nível de sK de pacientes tratados com SZC durante o período observacional

Métodos:

Desenho do estudo: O estudo é um estudo de coorte observacional prospectivo multicêntrico que incluirá pacientes que estão em andamento e novos usuários para gerenciamento de HK em SZC na inscrição do estudo na prática clínica do mundo real. Os pacientes elegíveis serão identificados pelos médicos em cada centro de estudo, avaliando os pacientes ou revisando o prontuário médico.

A prescrição (incluindo início, ajuste de dose ou interrupção) ou descontinuação do SZC será determinada pelos médicos de acordo com a prática clínica do mundo real e de acordo com a bula local. Nenhum funcionário da AZ ou membro da equipe de operação de pesquisa intervirá na tomada de decisão de qualquer médico ou paciente por meio de qualquer abordagem, em nenhum momento durante o estudo.

Cada paciente será acompanhado de acordo com a prática clínica padrão por 6 meses a partir da inscrição.

No Dia de Inscrição no Estudo (Dia 1), os pacientes serão classificados em 2 grupos como novo grupo de usuários e grupo de usuários em andamento. Novos usuários são definidos como pacientes sem tratamento com SZC dentro de 7 dias antes da inscrição, tomando SZC no dia de inscrição no estudo. Usuários em andamento são definidos como pacientes com tratamento com SZC dentro de 7 dias antes do Dia de Inscrição no Estudo continuarem o tratamento com SZC após a inscrição. Os pacientes com tratamento SZC anterior que não continuarão a fazer o tratamento SZC após a inscrição não serão incluídos.

De acordo com a prática clínica padrão, os novos usuários de SZC devem visitar os médicos dentro de 1 a 3 dias após o início do tratamento para um novo teste de potássio, enquanto os usuários contínuos devem visitar os médicos uma vez a cada 1 a 2 meses para monitoramento de potássio ou consulta de doenças crônicas.

Para novo grupo de usuários

• O "episódio de tratamento SZC de índice de estudo" começa no Dia de Inscrição no Estudo.
• As visitas de acompanhamento serão planejadas no 3º dia, 1º mês, 3º mês e 6º mês a partir do dia de inscrição no estudo.

Para grupo de usuários em andamento

• O "episódio de tratamento SZC de índice de estudo" começou antes do Dia de Inscrição no Estudo.
• As visitas de acompanhamento serão planejadas no 1º mês, no 3º mês e no 6º mês a partir do Dia de Inscrição no Estudo.

As visitas do Dia 1 (Dia de Inscrição no Estudo) e do Dia 3 (aplicável apenas a pacientes no novo grupo de usuários) são realizadas no local. Para consultas no Mês 1, Mês 3 e Mês 6, se o paciente continuar tomando tratamento com SZC nos pontos de visita, sua visita será no local. Caso contrário, a visita será realizada por telefone. Em cada visita, serão coletados resultados de segurança, dados de medições de sK (se disponíveis), dados de tratamento de SZC (conforme aplicável) e outros dados relacionados (se disponíveis), conforme detalhado na Seção 6.1.2.

Fonte de dados: Este estudo será baseado em dados primários (prospectivos) coletados de aproximadamente 60 hospitais na China recrutando 1.500 pacientes. Os investigadores do local serão responsáveis ​​por garantir que todos os dados necessários sejam coletados e inseridos no formulário eletrônico de relatório de caso (eCRF).

População do estudo: Este estudo incluirá pacientes chineses que são usuários novos e contínuos de SZC definidos acima no Dia de inscrição no estudo. Os pacientes elegíveis podem ser aqueles sob ou não tratamento de diálise.

Exposição: Exposição a drogas do tratamento SZC. A dose de tratamento e a duração do SZC ficam a critério do médico assistente do paciente.

Resultado(s): As medidas do estudo serão coletadas no Dia de Inscrição no Estudo (Dia 1) e nas visitas de estudo agendadas.

Pontos finais primários:

Ocorrência de AEs, SAEs e DAEs, especificamente AEs (edema e hipocalemia). Edema é definido como um EA com um dos seguintes termos preferenciais (PTs): Inclui sobrecarga de líquidos, retenção de líquidos, edema generalizado, hipervolemia, edema localizado, edema, edema periférico, inchaço periférico. A hipocalemia é definida como um EA com teste laboratorial de valor de potássio abaixo de 3,5 mmol/L

Pontos finais secundários:

• Ocorrência de AEs, SAEs e DAEs, especificamente AEs (edema e hipocalemia), julgados pelos investigadores como tendo relação causal com SZC.
• Dosagem diária média de SZC, frequência de diferentes dosagens de SZC, duração do tratamento com SZC, alterações de dose e razões para quaisquer alterações de dose.

• Mudança no sK testado entre V1 e V3, bem como níveis médios (dentro do paciente) de sK durante o estudo. Uma avaliação de se um paciente tende ou não a ser normocalêmico. Dois critérios para normocalemia serão considerados:

  • sK entre 3,5 a 5,0 mmol/L, inclusive
  • sK entre 3,5 a 5,5 mmol/L, inclusive. Justificativa do Tamanho da Amostra: O tamanho total da amostra para este estudo é de 1500 de acordo com a solicitação obrigatória do NMPA. Supõe-se que o tamanho do novo grupo de usuários esteja variando de 500 a 1.000, enquanto o restante seria um grupo de usuários contínuos. As medidas de resultados primários serão: 1) Porcentagem de EAs gerais, EAGs, DAEs e EAs específicos (edema e hipocalemia) durante o primeiro período (o intervalo de tempo entre a primeira e a segunda visitas após o início do SZC, inclui apenas o grupo de novos usuários) ; e 2) Taxas de incidência de EAs gerais, EAGs, DAEs e EAs específicos (edema e hipocalemia) durante o segundo período (começando após o término do período de tratamento inicial, incluindo grupo de usuários em andamento e possivelmente um subconjunto de novos grupos de usuários). A definição detalhada do primeiro e segundo período será fornecida na seção de análise estatística.

Para a porcentagem de EAs gerais, assumindo que a estimativa pontual seria de 10%, o tamanho assumido de 500 a 1.000 novos usuários poderia fornecer a estimativa do intervalo de confiança (CI) de 95% de [7,4%, 12,6%] a [8,1%, 11,9% ].

Para as taxas de incidência de EAs gerais, assumindo que a estimativa pontual seria de 107,88 por 100 pessoas-ano, o tamanho assumido de 500 a 1.000 pacientes em 0,5 a 1,5 meses poderia fornecer o intervalo de confiança de 95% de [71,32, 163,12] a [91,13, 127.72].

A estimativa do tamanho da amostra em outros cenários, bem como a descrição detalhada da abordagem de estimativa, serão fornecidas na seção 5.4.

Análise estatística:

Este estudo é principalmente de caráter descritivo sem nenhum teste de hipótese formal para os objetivos. As análises serão, via de regra, compostas por estimativas (de probabilidades, taxas, médias, etc.), com os correspondentes ICs de 95%, bem como estatísticas descritivas de suporte, como média, desvio padrão (DP), mediana, mínimo, máximo e quartis.