Monikeskus, tuleva, ei-interventiivinen kohorttitutkimus natriumzirkoniumsyklosilikaatin turvallisuus- ja hoitomallin arvioimiseksi hyperkalemian hallinnassa reaalimaailman käytännöissä Kiinassa (ACTUALIZE)

Tausta/perustelut:

Hyperkalemia (HK) on kliinisessä käytännössä yleinen elektrolyyttihäiriö, joka määritellään normaalin alueen ylittäväksi seerumin kaliumarvoksi (sK). HK-diagnoosin raja-arvo on 5,0 mmol/L useimmissa kansainvälisissä ohjeissa[1, 2]. HK muuttaa kaliumionigradienttia solukalvon poikki ja vaikuttaa sydänlihassolujen kiihtyvyyteen ja johtavuuteen, mikä johtaa monenlaisiin rytmihäiriöihin, mukaan lukien kammiorytmioihin, sydämenpysähdykseen ja äkilliseen kuolemaan[3]. Yleisessä väestössä HK:n esiintyvyys on noin 2-3 %[4-6]. Epidemiologisessa tutkimuksessa avopotilaiden keskuudessa Kiinassa 3,86 % yleisistä avohoidoista sairastaa HK:ta, ja potilaiden osuus HK:sta lisääntyi potilailla, joilla oli krooninen munuaissairaus (CKD), sydämen vajaatoiminta, diabetes ja verenpainetauti [7].

Natriumzirkoniumsyklosilikaatti (SZC) on imeytymätön, ei-polymeerinen epäorgaaninen jauhe, jolla on yhtenäinen mikrohuokosrakenne ja joka sitoo ensisijaisesti kaliumia vastineeksi vedystä ja natriumkationeista. SZC vangitsee kaliumin koko maha-suolikanavasta (GI) ja vähentää vapaan kaliumin pitoisuutta maha-suolikanavan luumenissa, mikä alentaa SK-tasoja ja lisää kaliumin erittymistä ulosteeseen HK:n ratkaisemiseksi[8].

SZC:n kaliumia alentavat vaikutukset on osoitettu kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla on HK [9-11]. Lisäksi kahdessa avoimessa ylläpitotutkimuksessa testattiin SZC:n pitkäaikaista turvallisuutta[12, 13]. Näihin viiteen tutkimukseen osallistui 1 760 potilasta, joille annettiin SZC-annoksia; 507 alttiina vähintään 360 päivän ajan. Tutkimuksissa SZC alensi SK-arvoa ja säilytti normaalit SK-tasot riippumatta HK:n taustalla olevasta syystä, iästä, sukupuolesta, rodusta, komorbidista sairaudesta tai reniini-angiotensiini- ja aldosteronijärjestelmän estäjien (RAASi) samanaikaisesta käytöstä.

21. syyskuuta 2019, tietojen katkaisupäivänä, noin 2 580 potilasta on altistunut kumulatiivisesti SZC:lle päättyneissä ja meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa. Tällä hetkellä saatavilla olevien tietojen perusteella turvotukseen liittyvät tapahtumat (mukaan lukien nesteen ylikuormitus, nesteretentio, yleistynyt turvotus, hypervolemia, paikallinen turvotus, turvotus, perifeerinen turvotus, perifeerinen turvotus) ja hypokalemia ovat yleisiä (yleisyys ≥1/100 ->1/10 ) SZC:n yhteydessä raportoidut haittavaikutukset.

Joulukuussa 2019 SZC hyväksyttiin Kiinassa. Se on tarkoitettu aikuisten HK:n hoitoon. National Medical Products Administrationin (NMPA) määräysten mukaan äskettäin hyväksytyn lääkkeen turvallisuusprofiilia tulee seurata intensiivisesti 5 vuoden kuluessa ensimmäisestä tuontiluvasta. Verrattuna markkinoille saattamista edeltäviin vaiheen II/III tutkimuksiin markkinoille saattamisen jälkeisillä todellisen maailman havainnointitutkimuksilla voidaan tarkkailla tuoteturvallisuusprofiilia laajemmassa populaatiossa ja heijastaa tilannetta rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä, mikä voi täyttää huumeintensiivisten ohjeiden vaatimukset. Valmistajien valvonta. Tämän tutkimuksen odotetaan parantavan ja täydentävän tällä hetkellä saatavilla olevia SZC-turvallisuus- ja siedettävyystietoja laajentamalla sitä laajempaan Kiinan väestöön.

Tavoitteet:

Ensisijaiset tavoitteet: Kuvaa SZC:n turvallisuutta ja siedettävyyttä hyperkalemian hoidossa kiinalaisilla potilailla haittatapahtumien (AE), vakavien haittatapahtumien (SAE) ja SZC:n lopettamisen haittatapahtumien vuoksi (DAE) sekä erityisten haittavaikutusten (turvotus ja hypokalemia).

Toissijaiset tavoitteet:

• Kuvaamaan SZC:n turvallisuutta ja siedettävyyttä HK:n hoidossa kiinalaisilla hyperkalemiapotilailla AE:n, SAE:n ja DAE:n sekä spesifisten haittavaikutusten (turvotus ja hypokalemia) suhteen, joiden tutkijat arvioivat olevan kausaalisesti yhteydessä SZC:hen.
• Ymmärtää SZC:n hoitomalli todellisessa kliinisessä käytännössä HK:n hoidossa kiinalaispotilailla.
• Kuvaamaan SZC:llä hoidettujen potilaiden SK-tasoa havaintojakson aikana

Menetelmät:

Tutkimuksen suunnittelu: Tutkimus on monen keskuksen prospektiivinen havainnollinen kohorttitutkimus, johon otetaan potilaat, jotka ovat käynnissä ja uusia käyttäjiä HK:n hallintaan SZC:ssä todellisen kliinisen käytännön tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä. Jokaisen tutkimuspaikan lääkärit tunnistavat kelvolliset potilaat arvioimalla potilaat tai tarkastelemalla sairauskertomusta.

Lääkärit määräävät reseptin (mukaan lukien SZC:n aloittaminen, annoksen säätäminen tai keskeyttäminen) todellisen kliinisen käytännön mukaisesti ja paikallisen etiketin mukaisesti. Kukaan AZ:n työntekijä tai tutkimusoperaatioryhmän jäsen ei puutu minkään lääkärin tai potilaan päätöksentekoon millään lähestymistavalla, missään vaiheessa tutkimuksen aikana.

Jokaista potilasta seurataan normaalin kliinisen käytännön mukaisesti 6 kuukauden ajan ilmoittautumisesta.

Tutkimusilmoittautumispäivänä (päivä 1) potilaat luokitellaan kahteen ryhmään uudeksi käyttäjäryhmäksi ja jatkuvaksi käyttäjäryhmäksi. Uudet käyttäjät määritetään, että potilaat, joilla ei ole SZC-hoitoa 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, ottavat SZC:n tutkimusilmoittautumispäivänä. Jatkuvat käyttäjät määritetään, että potilaat, jotka saavat SZC-hoitoa 7 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää, jatkavat SZC-hoitoa ilmoittautumisen jälkeen. Potilaita, jotka ovat saaneet aiemmin SZC-hoitoa ja jotka eivät jatka SZC-hoitoa ilmoittautumisen jälkeen, ei huomioida.

Normaalin kliinisen käytännön mukaan uusien SZC:n käyttäjien tulee käydä lääkäreillä 1–3 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta kaliumin uusintatestausta varten, kun taas käynnissä olevien käyttäjien tulee käydä lääkäreillä kerran 1–2 kuukauden välein kaliumtason seurantaa tai kroonisten sairauksien konsultaatiota varten.

Uudelle käyttäjäryhmälle

• "Study index SZC -hoitojakso" alkaa opiskelupäivänä.
• Seurantakäynnit suunnitellaan 3. päiväksi, 1. kuukaudeksi, 3. kuukaudeksi ja 6. kuukaudeksi opintopäivistä.

Jatkuvalle käyttäjäryhmälle

• "Study index SZC -hoitojakso" alkoi ennen tutkimukseen ilmoittautumispäivää.
• Seurantakäynnit suunnitellaan 1., 3. ja 6. kuukaudelle opintopäivistä alkaen.

Päivän 1 (tutkimukseen ilmoittautumispäivä) ja päivän 3 (koskee vain uuden käyttäjäryhmän potilaita) käynnit ovat paikan päällä. Jos potilas jatkaa SZC-hoidon ottamista käyntiaikana 1., 3. ja 6. kuukaudessa, hänen käyntinsä on paikan päällä. Muussa tapauksessa käynti tehdään puhelimitse. Jokaisella käynnillä kerätään turvallisuustulokset, sK-mittaustiedot (jos saatavilla), SZC:n hoitotiedot (tarvittaessa) ja muut asiaan liittyvät tiedot (jos saatavilla), kuten kohdassa 6.1.2 on kuvattu.

Tietolähde: Tämä tutkimus perustuu ensisijaisiin (ennusteisiin) tietoihin, jotka on kerätty noin 60 sairaalasta Kiinassa ja rekrytoivat 1500 potilasta. Työpaikan tutkijat ovat vastuussa siitä, että kaikki vaaditut tiedot kerätään ja syötetään sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF).

Tutkimuspopulaatio: Tähän tutkimukseen otetaan mukaan kiinalaisia ​​potilaita, jotka ovat uusia ja jatkuvasti käyttäjiä yllä määriteltyä SZC:tä tutkimuksen ilmoittautumispäivänä. Tukikelpoisia potilaita voivat olla dialyysihoidossa olevat tai eivät.

Altistuminen: SZC-hoidon lääkealtistus. Hoitoannos ja SZC:n kesto ovat potilaan hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Tulos(t): Opintomittaukset kerätään opinto-ilmoittautumispäivänä (päivä 1) ja suunnitelluilla opintokäynneillä.

Ensisijaiset päätepisteet:

AE, SAE ja DAE, erityisesti AE (turvotus ja hypokalemia) esiintyminen. Turvotus määritellään AE:ksi jollakin seuraavista edullisista termeistä (PT): Sisältää nesteen ylikuormituksen, nesteretention, yleistyneen turvotuksen, hypervolemian, paikallisen turvotuksen, turvotuksen, perifeerisen turvotuksen, perifeerisen turvotuksen. Hypokalemia määritellään haittavaikutukseksi, jonka laboratorio kaliumarvo on alle 3,5 mmol/l

Toissijaiset päätepisteet:

• AE, SAE ja DAE, erityisesti AE (turvotus ja hypokalemia), esiintyminen, joiden tutkijat arvioivat olevan kausaalisesti yhteydessä SZC:hen.
• Keskimääräinen SZC-vuorokausiannos, eri SZC-annosten tiheys, SZC-hoidon kesto, annosmuutokset ja mahdollisten annosmuutosten syyt.

• Testattujen SK-arvojen muutos V1:n ja V3:n välillä sekä keskimääräiset (potilaan sisäiset) sK-tasot tutkimuksen aikana. Arvio siitä, onko potilaalla normaalia vai ei. Kaksi normokalemiakriteeriä otetaan huomioon:

  • sK välillä 3,5 - 5,0 mmol/L, mukaan lukien
  • sK välillä 3,5-5,5 mmol/L, mukaan lukien. Näytteen koko Perustelut: Tämän tutkimuksen kokonaisotoskoko on 1500 NMPA:n pakollisen pyynnön mukaan. Oletetaan, että uusien käyttäjäryhmien koko vaihtelee 500:sta 1000:een, kun taas loput ovat jatkuvia käyttäjäryhmiä. Ensisijaiset tulosmittaukset ovat: 1) AE, SAE, DAE ja erityisten haittavaikutusten (turvotus ja hypokalemia) prosenttiosuus ensimmäisen jakson aikana (aikaväli ensimmäisen ja toisen käynnin välillä SZC:n aloittamisen jälkeen, sisältää vain uudet käyttäjäryhmät) ; ja 2) yleisten AE-, SAE-, DAE- ja spesifisten AE-tapausten (turvotus ja hypokalemia) esiintyvyysluvut toisen jakson aikana (alkaen alkuperäisen hoitojakson jälkeen, mukaan lukien jatkuva käyttäjäryhmä ja mahdollisesti uusien käyttäjien ryhmä). Ensimmäisen ja toisen jakson yksityiskohtainen määritelmä annetaan tilastoanalyysiosiossa.

Prosentuaalisille haittavaikutuksille, jos pistearvio olisi 10 %, oletettu 500–1000 uuden käyttäjän koko voisi tarjota 95 %:n luottamusvälin (CI) arvion [7,4 %, 12,6 %] - [8,1 %, 11,9 % ].

Jos pistearvio on 107,88 100 henkilötyövuotta kohden, 0,5 - 1,5 kuukauden ikäisten potilaiden oletettu määrä 500-1000 potilasta voisi tarjota 95 %:n luottamusvälin [71,32, 163,12] - [91,1]. 127,72].

Otoskoon estimointi muissa skenaarioissa sekä yksityiskohtainen kuvaus estimointimenetelmästä esitetään kohdassa 5.4.

Tilastollinen analyysi:

Tämä tutkimus on ensisijaisesti luonteeltaan kuvaileva, eikä siinä ole muodollista hypoteesitestausta tavoitteiden saavuttamiseksi. Analyysit koostuvat pääsääntöisesti arvioista (todennäköisyydet, nopeudet, keskiarvot jne.) vastaavilla 95 %:n CI:illä sekä tukevia kuvaavia tilastoja, kuten keskiarvo, keskihajonta (SD), mediaani, minimi, maksimi ja kvartiilit.