Wieloośrodkowe, prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe w celu oceny bezpieczeństwa i schematu leczenia cyklokrzemianu sodu i cyrkonu w leczeniu hiperkaliemii w rzeczywistej praktyce w Chinach (ACTUALIZE)

Tło/uzasadnienie:

Hiperkaliemia (HK) jest częstym zaburzeniem elektrolitowym w praktyce klinicznej, definiowanym jako stężenie potasu w surowicy (sK) poza prawidłowym zakresem. W większości międzynarodowych wytycznych wartość odcięcia dla rozpoznania HK wynosi 5,0 mmol/l[1, 2]. HK zmienia gradient jonów potasu przez błonę komórkową oraz wpływa na pobudliwość i przewodnictwo kardiomiocytów, prowadząc do różnego rodzaju zaburzeń rytmu, w tym komorowych zaburzeń rytmu, zatrzymania krążenia i nagłej śmierci [3]. W populacji ogólnej częstość występowania HK wynosi około 2-3%[4-6]. W badaniu epidemiologicznym wśród pacjentów ambulatoryjnych w Chinach 3,86% ogółu pacjentów ambulatoryjnych doświadczyło HK, a odsetek pacjentów, u których wystąpiła HK, wzrósł u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD), niewydolnością serca, cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym [7].

Cyklokrzemian sodu i cyrkonu (SZC) to niewchłanialny, niepolimerowy nieorganiczny proszek o jednolitej strukturze mikroporów, który preferencyjnie wychwytuje potas w zamian za kationy wodoru i sodu. SZC wychwytuje potas w całym przewodzie pokarmowym (GI) i zmniejsza stężenie wolnego potasu w świetle przewodu pokarmowego, obniżając w ten sposób poziomy sK i zwiększając wydalanie potasu z kałem w celu usunięcia HK [8].

Zmniejszające stężenie potasu działanie SZC wykazano w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z HK [9-11]. Ponadto w dwóch otwartych badaniach podtrzymujących oceniano długoterminowe bezpieczeństwo SZC [12, 13]. Tych pięć badań obejmowało 1760 pacjentów, którym podano dawki SZC; 507 narażone przez co najmniej 360 dni. W badaniach SZC zmniejszał sK i utrzymywał prawidłowy poziom sK niezależnie od przyczyny HK, wieku, płci, rasy, choroby współistniejącej lub jednoczesnego stosowania inhibitorów układu renina-angiotensyna i aldosteron (RAASi).

Na dzień 21 września 2019 r., czyli datę graniczną zbierania danych, około 2580 pacjentów było łącznie narażonych na SZC w zakończonych i trwających badaniach klinicznych. Na podstawie obecnie dostępnych danych zdarzenia związane z obrzękiem (w tym przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, hiperwolemia, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy) i hipokaliemia są częste (częstość ≥1/100 do >1/10 ) działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania SZC.

W grudniu 2019 roku SZC został zatwierdzony w Chinach. Jest wskazany w leczeniu HK u dorosłych. Zgodnie z regulacjami National Medical Products Administration (NMPA) profil bezpieczeństwa nowo dopuszczonego leku powinien być intensywnie monitorowany w ciągu 5 lat od daty pierwszego dopuszczenia do importu. W porównaniu z badaniami fazy II/III przed wprowadzeniem na rynek, rzeczywiste badania obserwacyjne po wprowadzeniu na rynek pozwalają na obserwację profilu bezpieczeństwa produktu w szerszej populacji i odzwierciedlają sytuację w rutynowej praktyce klinicznej, co może spełnić wymagania wytycznych dotyczących intensywnej terapii lekowej Monitorowanie producentów. Oczekuje się, że badanie to poprawi i uzupełni obecnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji SZC o rozszerzenie na szerszą populację chińską.

Cele:

Główne cele: Opisanie bezpieczeństwa i tolerancji SZC w leczeniu hiperkaliemii u chińskich pacjentów pod względem zdarzeń niepożądanych (AE), ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) i odstawienia SZC z powodu zdarzeń niepożądanych (DAE) oraz określonych AE (obrzęk i hipokaliemia).

Cele drugorzędne:

• Opisanie bezpieczeństwa i tolerancji SZC w leczeniu HK u chińskich pacjentów z hiperkaliemią pod względem AE, SAE i DAE oraz specyficznych AE (obrzęk i hipokaliemia) uznanych przez badaczy za przyczynowo związane z SZC.
• Zrozumienie wzorca leczenia SZC w rzeczywistej praktyce klinicznej w leczeniu HK u chińskich pacjentów.
• Opisanie poziomu sK pacjentów leczonych SZC w okresie obserwacji

Metody:

Projekt badania: Badanie jest wieloośrodkowym, prospektywnym obserwacyjnym badaniem kohortowym, do którego włączeni zostaną pacjenci będący w trakcie i nowi użytkownicy leczenia HK w SZC podczas włączania do badania w rzeczywistej praktyce klinicznej. Kwalifikujący się pacjenci zostaną zidentyfikowani przez lekarzy w każdym ośrodku badawczym poprzez ocenę pacjentów lub przegląd dokumentacji medycznej.

Recepta (w tym rozpoczęcie, dostosowanie dawki lub przerwanie) lub przerwanie podawania SZC zostanie ustalona przez lekarzy zgodnie z rzeczywistą praktyką kliniczną i zgodnie z lokalną etykietą. Żaden pracownik AZ ani członek zespołu badawczego nie będzie ingerował w podejmowanie decyzji przez jakiegokolwiek lekarza lub pacjenta poprzez jakiekolwiek podejście, w jakimkolwiek momencie badania.

Każdy pacjent będzie obserwowany zgodnie ze standardową praktyką kliniczną przez 6 miesięcy od rejestracji.

W dniu rejestracji do badania (Dzień 1) pacjenci zostaną podzieleni na 2 grupy: grupa nowych użytkowników i grupa stałych użytkowników. Definiuje się nowych użytkowników, że pacjenci nieleczeni SZC w ciągu 7 dni przed rejestracją przyjmują SZC w dniu rejestracji do badania. Zdefiniowano stałych użytkowników, że pacjenci poddawani leczeniu SZC w ciągu 7 dni przed dniem rejestracji do badania kontynuują leczenie SZC po włączeniu. Pacjenci z wcześniejszym leczeniem SZC, którzy nie będą kontynuować leczenia SZC po włączeniu, nie zostaną uwzględnieni.

Zgodnie ze standardową praktyką kliniczną, nowi użytkownicy SZC powinni zgłosić się do lekarza w ciągu 1-3 dni po rozpoczęciu leczenia w celu ponownego zbadania stężenia potasu, natomiast osoby stosujące regularnie powinny odwiedzać lekarza raz na 1-2 miesiące w celu monitorowania stężenia potasu lub konsultacji w przypadku chorób przewlekłych.

Dla nowej grupy użytkowników

• „Indeks badania epizod leczenia SZC” rozpoczyna się w dniu rejestracji do badania.
• Wizyty kontrolne zaplanowano na 3 dzień, 1 miesiąc, 3 miesiąc i 6 miesiąc od Dnia Zapisów na Studium.

Dla stałej grupy użytkowników

• „Indeks badania epizod leczenia SZC” rozpoczął się przed dniem rejestracji do badania.
• Wizyty kontrolne zaplanowano na 1 miesiąc, 3 miesiąc i 6 miesiąc od Dnia Zapisów na Studium.

Wizyty dnia 1. (dzień rejestracji do badania) i dnia 3. (dotyczy tylko pacjentów z nowej grupy użytkowników) odbywają się na miejscu. W przypadku wizyt w Miesiącu 1, Miesiącu 3 i Miesiącu 6, jeśli pacjent kontynuuje leczenie SZC w punktach czasowych wizyt, jego wizyta odbędzie się na miejscu. W przeciwnym razie wizyta zostanie przeprowadzona telefonicznie. Podczas każdej wizyty zbierane będą wyniki dotyczące bezpieczeństwa, dane z pomiarów sK (jeśli są dostępne), dane dotyczące leczenia SZC (jeśli dotyczy) i inne powiązane dane (jeśli są dostępne), jak wyszczególniono w części 6.1.2.

Źródło danych: Niniejsze badanie będzie oparte na pierwotnych (prospektywnych) danych zebranych z około 60 szpitali w Chinach rekrutujących 1500 pacjentów. Badacze ośrodka będą odpowiedzialni za zapewnienie, że wszystkie wymagane dane zostaną zebrane i wprowadzone do elektronicznego formularza opisu przypadku (eCRF).

Populacja badana: Do tego badania zostaną włączeni chińscy pacjenci, którzy są nowymi i stałymi użytkownikami SZC zdefiniowanych powyżej w dniu rejestracji do badania. Kwalifikujący się pacjenci mogą być poddawani dializie lub nie.

Narażenie: Narażenie na lek podczas leczenia SZC. Dawka lecznicza i czas trwania SZC leżą w gestii lekarza prowadzącego pacjenta.

Wynik (wyniki): Pomiary dotyczące badania zostaną zebrane w dniu rejestracji na badanie (dzień 1) i podczas zaplanowanych wizyt studyjnych.

Podstawowe punkty końcowe:

Występowanie AE, SAE i DAE, w szczególności AE (obrzęk i hipokaliemia). Obrzęk definiuje się jako zdarzenie niepożądane za pomocą jednego z następujących preferowanych terminów (PT): Obejmuje przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, hiperwolemię, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy. Hipokaliemię definiuje się jako zdarzenie niepożądane z laboratoryjnym stężeniem potasu poniżej 3,5 mmol/l

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Występowanie AE, SAE i DAE, w szczególności AE (obrzęk i hipokaliemia), ocenione przez badaczy jako przyczynowo związane z SZC.
• Średnia dzienna dawka SZC, częstość różnych dawek SZC, czas trwania leczenia SZC, zmiany dawek i przyczyny wszelkich zmian dawek.

• Zmiana testowanego sK między V1 a V3, jak również średnie (u pacjenta) poziomy sK podczas badania. Ocena, czy pacjent ma tendencję do normokaliemii. Rozważane będą dwa kryteria normokaliemii:

  • sk od 3,5 do 5,0 mmol/l włącznie
  • sk od 3,5 do 5,5 mmol/l włącznie. Uzasadnienie wielkości próby: Całkowita wielkość próby w tym badaniu wynosi 1500, zgodnie z obowiązkowym żądaniem NMPA. Zakłada się, że wielkość nowej grupy użytkowników będzie się wahać od 500 do 1000, podczas gdy reszta będzie grupą stałych użytkowników. Podstawowymi miarami wyników będą: 1) Odsetek wszystkich AE, SAE, DAE i określonych AE (obrzęk i hipokaliemia) w pierwszym okresie (przedział czasu między pierwszą a drugą wizytą po rozpoczęciu SZC, obejmuje tylko grupę nowych użytkowników) ; oraz 2) Częstość występowania ogólnych AE, SAE, DAE i określonych AE (obrzęk i hipokaliemia) w drugim okresie (rozpoczynającym się po zakończeniu początkowego okresu leczenia, z uwzględnieniem grupy stałych użytkowników i ewentualnie podgrupy nowych użytkowników). Szczegółowa definicja pierwszego i drugiego okresu zostanie podana w rozdziale poświęconym analizie statystycznej.

W przypadku odsetka wszystkich zdarzeń niepożądanych, przy założeniu, że oszacowanie punktowe wyniesie 10%, zakładana wielkość od 500 do 1000 nowych użytkowników mogłaby zapewnić oszacowanie 95% przedziału ufności (CI) od [7,4%, 12,6%] do [8,1%, 11,9% ].

W przypadku wskaźników częstości występowania zdarzeń niepożądanych ogółem, przy założeniu, że oszacowanie punktowe wyniosłoby 107,88 na 100 osobolat, przyjęta wielkość od 500 do 1000 pacjentów w okresie od 0,5 do 1,5 miesiąca mogłaby zapewnić 95% przedział ufności od [71,32, 163,12] do [91,13, 127,72].

Szacowanie liczebności próby w innych scenariuszach oraz szczegółowy opis podejścia do szacowania zostanie przedstawiony w punkcie 5.4.

Analiza statystyczna:

Niniejsze badanie ma przede wszystkim charakter opisowy, bez formalnego testowania hipotez dla celów. Analizy będą co do zasady składać się z szacunków (prawdopodobieństw, stawek, średnich itp.) z odpowiadającymi im 95% przedziałami ufności, jak również pomocniczymi statystykami opisowymi, takimi jak średnia, odchylenie standardowe (SD), mediana, minimum, maksimum i kwartyle.