Une étude de cohorte multicentrique, prospective et non interventionnelle pour évaluer l'innocuité et le schéma de traitement du cyclosilicate de sodium et de zirconium pour la gestion de l'hyperkaliémie dans la pratique du monde réel en Chine (ACTUALIZE)

Contexte/Justification :

L'hyperkaliémie (HK) est une perturbation électrolytique courante dans la pratique clinique, définie comme le potassium sérique (sK) au-delà de la plage normale. La valeur seuil pour le diagnostic de HK est de 5,0 mmol/L dans la plupart des directives internationales[1, 2]. HK modifie le gradient d'ions potassium à travers la membrane cellulaire et affecte l'excitabilité et la conductivité des cardiomyocytes, entraînant divers types d'arythmies, notamment l'arythmie ventriculaire, l'arrêt cardiaque et la mort subite [3]. Dans la population générale, la prévalence de HK est d'environ 2-3% [4-6]. Dans une enquête épidémiologique menée auprès de patients ambulatoires en Chine, 3,86 % des patients ambulatoires généraux ont subi une HK, et la proportion de patients ayant subi une HK a augmenté chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC), d'insuffisance cardiaque, de diabète et d'hypertension [7].

Le cyclosilicate de zirconium sodique (SZC) est une poudre inorganique non absorbée et non polymère avec une structure microporeuse uniforme qui capture préférentiellement le potassium en échange des cations hydrogène et sodium. La SZC capture le potassium dans tout le tractus gastro-intestinal (GI) et réduit la concentration de potassium libre dans la lumière GI, abaissant ainsi les niveaux de sK et augmentant l'excrétion fécale de potassium pour résoudre HK [8].

Les effets hypokaliémiants de la SZC ont été démontrés dans trois essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo chez des patients atteints d'HK [9-11]. En outre, deux études d'entretien en ouvert ont testé l'innocuité à long terme de la SZC [12, 13]. Ces cinq études ont inclus 1 760 patients ayant reçu des doses de SZC ; 507 exposés pendant au moins 360 jours. Dans les études, la SZC a réduit la sK et maintenu des niveaux de sK normaux, quelle que soit la cause sous-jacente de l'HK, l'âge, le sexe, la race, la maladie comorbide ou l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine et aldostérone (RAASi).

Au 21 septembre 2019, date de clôture des données, environ 2 580 patients ont été exposés de manière cumulative à la SZC dans le cadre d'essais cliniques terminés et en cours. D'après les données actuellement disponibles, les événements liés à l'œdème (y compris surcharge hydrique, rétention hydrique, œdème généralisé, hypervolémie, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, gonflement périphérique) et l'hypokaliémie sont fréquents (fréquence ≥ 1/100 à > 1/10 ) effets indésirables rapportés avec SZC.

En décembre 2019, SZC a été approuvé en Chine. Il est indiqué pour le traitement de l'HK chez l'adulte. Selon les réglementations de l'Administration nationale des produits médicaux (NMPA), le profil d'innocuité d'un médicament nouvellement approuvé doit être surveillé de manière intensive dans les 5 ans suivant la date de la première approbation d'importation. Par rapport aux études de phase II/III précommercialisation, les études observationnelles postcommercialisation dans le monde réel peuvent observer le profil d'innocuité du produit dans une population plus large et refléter la situation dans la pratique clinique de routine, ce qui peut répondre à la demande des lignes directrices sur la pharmacovigilance intensive. Surveillance des fabricants. Cette étude devrait améliorer et compléter les données d'innocuité et de tolérabilité SZC actuellement disponibles avec une extension à la population chinoise plus large.

Objectifs:

Objectifs principaux : Décrire l'innocuité et la tolérabilité de la SZC pour la prise en charge de l'hyperkaliémie chez les patients chinois en termes d'événements indésirables (EI), d'événements indésirables graves (EIG) et d'arrêts de la SZC en raison d'événements indésirables (EAD) et d'EI spécifiques (œdème et hypokaliémie).

Objectifs secondaires :

• Décrire l'innocuité et la tolérabilité de la SZC pour la prise en charge de l'HK chez les patients hyperkaliémiques chinois en termes d'EI, d'EIG et d'EAD, et d'EI spécifiques (œdème et hypokaliémie) jugés par les investigateurs de l'étude comme étant causalement liés à la SZC.
• Comprendre le modèle de traitement de la SZC dans la pratique clinique du monde réel pour le traitement de HK chez les patients chinois.
• Décrire le niveau de sK des patients traités par SZC pendant la période d'observation

Méthodes :

Conception de l'étude : l'étude est une étude de cohorte observationnelle prospective multicentrique qui recrutera des patients qui sont des utilisateurs actuels et nouveaux pour la gestion de HK sur SZC lors de l'inscription à l'étude dans la pratique clinique du monde réel. Les patients éligibles seront identifiés par les médecins de chaque site d'étude en évaluant les patients ou en examinant le dossier médical.

La prescription (y compris l'initiation, l'ajustement de la dose ou l'interruption) ou l'arrêt de la SZC sera déterminée par les médecins conformément à la pratique clinique réelle et conformément à l'étiquette locale. Aucun employé d'AZ ou membre de l'équipe d'opérations de recherche n'interviendra dans la prise de décision d'un médecin ou d'un patient par quelque approche que ce soit, à aucun moment de l'étude.

Chaque patient sera suivi conformément à la pratique clinique standard pendant 6 mois à compter de son inscription.

Au jour de l'inscription à l'étude (Jour 1), les patients seront classés en 2 groupes : groupe de nouveaux utilisateurs et groupe d'utilisateurs en cours. Les nouveaux utilisateurs sont définis que les patients sans traitement SZC dans les 7 jours précédant l'inscription prennent SZC le jour de l'inscription à l'étude. Les utilisateurs continus sont définis que les patients traités par SZC dans les 7 jours précédant le jour d'inscription à l'étude continuent le traitement SZC après l'inscription. Les patients ayant déjà reçu un traitement SZC qui ne continueront pas à prendre un traitement SZC après l'inscription ne seront pas inclus.

Selon la pratique clinique standard, les nouveaux utilisateurs de SZC doivent consulter un médecin dans les 1 à 3 jours suivant le début du traitement pour un nouveau test de potassium, tandis que les utilisateurs continus doivent consulter un médecin une fois tous les 1 à 2 mois pour une surveillance du potassium ou une consultation sur les maladies chroniques.

Pour le nouveau groupe d'utilisateurs

• L'"épisode de traitement SZC index de l'étude" commence le jour de l'inscription à l'étude.
• Des visites de suivi seront planifiées le 3ème jour, le 1er mois, le 3ème mois et le 6ème mois à partir du jour d'inscription aux études.

Pour le groupe d'utilisateurs en cours

• "L'épisode de traitement de la SZC index de l'étude" a commencé avant le jour d'inscription à l'étude.
• Des visites de suivi seront planifiées le 1er mois, le 3ème mois et le 6ème mois à compter du jour d'inscription aux études.

Les visites du jour 1 (jour d'inscription à l'étude) et du jour 3 (uniquement applicable aux patients du nouveau groupe d'utilisateurs) sont sur place. Pour les visites au mois 1, au mois 3 et au mois 6, si le patient continue de prendre le traitement SZC aux moments de la visite, sa visite se fera sur place. Dans le cas contraire, la visite se fera par appel téléphonique. À chaque visite, les résultats de sécurité, les données de mesure de sK (si disponibles), les données de traitement de SZC (le cas échéant) et d'autres données connexes (si disponibles) seront collectées, comme détaillé dans la section 6.1.2.

Source des données : Cette étude sera basée sur des données primaires (prospectives) recueillies auprès d'environ 60 hôpitaux en Chine recrutant 1 500 patients. Les enquêteurs du site seront chargés de s'assurer que toutes les données requises sont collectées et saisies dans le formulaire électronique de rapport de cas (eCRF).

Population de l'étude : cette étude recrutera des patients chinois qui sont des utilisateurs nouveaux et actuels de SZC définis ci-dessus lors de la journée d'inscription à l'étude. Les patients éligibles peuvent être sous dialyse ou non.

Exposition : Exposition médicamenteuse du traitement SZC. La dose de traitement et la durée de la SZC sont à la discrétion du médecin traitant du patient.

Résultat (s) : Les mesures de l'étude seront collectées le jour de l'inscription à l'étude (jour 1) et lors des visites d'étude prévues.

Critères principaux :

Apparition d'EI, d'EIG et d'EAD, en particulier d'EI (œdème et hypokaliémie). L'œdème est défini comme un EI avec l'un des termes préférés (PT) suivants : Inclut la surcharge liquidienne, la rétention liquidienne, l'œdème généralisé, l'hypervolémie, l'œdème localisé, l'œdème, l'œdème périphérique, le gonflement périphérique. L'hypokaliémie est définie comme un EI avec une valeur de potassium en laboratoire inférieure à 3,5 mmol/L

Critères d'évaluation secondaires :

• Apparition d'EI, d'EIG et d'EAD, en particulier d'EI (œdème et hypokaliémie), jugés par les investigateurs comme étant causalement liés à la ZSC.
• Dose quotidienne moyenne de SZC, fréquence des différentes doses de SZC, durée du traitement par SZC, changements de dose et raisons de tout changement de dose.

• Changement de sK testé entre V1 et V3, ainsi que les niveaux de sK moyens (au sein du patient) au cours de l'étude. Une évaluation pour savoir si oui ou non un patient a tendance à être normokaliémique. Deux critères de normokaliémie seront considérés :

  • sK entre 3,5 et 5,0 mmol/L, inclus
  • sK entre 3,5 et 5,5 mmol/L inclus. Justification de la taille de l'échantillon : La taille totale de l'échantillon pour cette étude est de 1 500, conformément à la demande obligatoire de la NMPA. Il est supposé que la taille du nouveau groupe d'utilisateurs ira de 500 à 1000, tandis que le reste serait un groupe d'utilisateurs en cours. Les principales mesures des résultats seront les suivantes : 1) Pourcentage d'événements indésirables globaux, d'événements indésirables graves, d'événements indésirables graves et d'événements indésirables spécifiques (œdème et hypokaliémie) au cours de la première période (le laps de temps entre la première et la deuxième visite après le début de la SZC, n'inclut que le groupe de nouveaux utilisateurs) ; et 2) les taux d'incidence des EI globaux, des EIG, des EAD et des EI spécifiques (œdème et hypokaliémie) au cours de la deuxième période (à partir de la fin de la période de traitement initiale, incluent le groupe d'utilisateurs en cours et éventuellement un sous-ensemble de nouveaux groupes d'utilisateurs). Une définition détaillée de la première et de la deuxième période sera fournie dans la section d'analyse statistique.

Pour le pourcentage d'EI globaux, en supposant que l'estimation ponctuelle serait de 10 %, la taille supposée de 500 à 1000 nouveaux utilisateurs pourrait fournir l'estimation de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % de [7,4 %, 12,6 %] à [8,1 %, 11,9 % ].

Pour les taux d'incidence des EI globaux, en supposant que l'estimation ponctuelle serait de 107,88 pour 100 années-personnes, la taille supposée de 500 à 1000 patients sur 0,5 à 1,5 mois pourrait fournir l'intervalle de confiance à 95 % de [71,32, 163,12] à [91,13, 127.72].

L'estimation de la taille de l'échantillon selon d'autres scénarios ainsi qu'une description détaillée de l'approche d'estimation seront fournies à la section 5.4.

Analyses statistiques:

Cette étude est principalement de caractère descriptif sans test d'hypothèse formel pour les objectifs. Les analyses consisteront, en règle générale, en des estimations (des probabilités, des taux, des moyennes, etc.), avec les IC à 95 % correspondants, ainsi que des statistiques descriptives à l'appui telles que la moyenne, l'écart type (ET), la médiane, le minimum, maximum et quartiles.