Eine multizentrische, prospektive, nicht-interventionelle Kohortenstudie zur Bewertung der Sicherheit und des Behandlungsmusters von Natrium-Zirkonium-Cyclosilicat für das Hyperkaliämie-Management in der Praxis in China (ACTUALIZE)

Hintergrund/Begründung:

Hyperkaliämie (HK) ist eine häufige Elektrolytstörung in der klinischen Praxis, definiert als Serumkalium (sK) außerhalb des normalen Bereichs. Der Cut-off-Wert für die HK-Diagnose liegt in den meisten internationalen Leitlinien bei 5,0 mmol/L [1, 2]. HK verändert den Kaliumionengradienten über die Zellmembran und beeinflusst die Erregbarkeit und Leitfähigkeit von Kardiomyozyten, was zu verschiedenen Arten von Arrhythmien führt, einschließlich ventrikulärer Arrhythmie, Herzstillstand und plötzlichem Tod [3]. In der Allgemeinbevölkerung beträgt die Prävalenz von HK etwa 2-3 % [4-6]. In einer epidemiologischen Umfrage unter ambulanten Patienten in China hatten 3,86 % der allgemeinen ambulanten Patienten eine HK, und der Anteil der Patienten, die eine HK hatten, stieg bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), Herzinsuffizienz, Diabetes und Bluthochdruck [7].

Natriumzirkoniumcyclosilikat (SZC) ist ein nicht absorbiertes, nicht polymeres anorganisches Pulver mit einer einheitlichen Mikroporenstruktur, das vorzugsweise Kalium im Austausch gegen Wasserstoff- und Natriumkationen einfängt. SZC fängt Kalium im gesamten Gastrointestinaltrakt (GI) ein und reduziert die Konzentration von freiem Kalium im GI-Lumen, wodurch die sK-Spiegel gesenkt und die fäkale Kaliumausscheidung erhöht werden, um HK aufzulösen[8].

Die kaliumsenkende Wirkung von SZC wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Patienten mit HK nachgewiesen [9-11]. Darüber hinaus wurde in zwei Open-Label-Erhaltungsstudien die Langzeitsicherheit von SZC getestet[12, 13]. Diese fünf Studien umfassten 1.760 Patienten, denen SZC-Dosen verabreicht wurden; 507 für mindestens 360 Tage ausgesetzt. In den Studien reduzierte SZC sK und behielt normale sK-Spiegel bei, unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache von HK, Alter, Geschlecht, Rasse, komorbider Erkrankung oder gleichzeitiger Anwendung von Renin-Angiotensin- und Aldosteron-System-Inhibitoren (RAASi).

Bis zum 21. September 2019, dem Datenstichtag, wurden etwa 2.580 Patienten in abgeschlossenen und laufenden klinischen Studien kumulativ SZC ausgesetzt. Basierend auf den jetzt verfügbaren Daten sind ödembedingte Ereignisse (einschließlich Flüssigkeitsüberladung, Flüssigkeitsretention, generalisiertes Ödem, Hypervolämie, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung) und Hypokaliämie häufig (Häufigkeit ≥ 1/100 bis > 1/10). ) Nebenwirkungen, die mit SZC berichtet wurden.

Im Dezember 2019 wurde SZC in China zugelassen. Es ist für die Behandlung von HK bei Erwachsenen indiziert. Gemäß den Vorschriften der National Medical Products Administration (NMPA) sollte das Sicherheitsprofil eines neu zugelassenen Arzneimittels innerhalb von 5 Jahren ab dem Datum der Erstzulassung für den Import intensiv überwacht werden. Im Vergleich zu Phase-II/III-Studien vor der Markteinführung können Beobachtungsstudien nach der Markteinführung das Produktsicherheitsprofil in einer breiteren Bevölkerung beobachten und die Situation in der routinemäßigen klinischen Praxis widerspiegeln, was den Anforderungen der Leitlinien für Arzneimittelintensivprodukte entsprechen kann Überwachung der Hersteller. Es wird erwartet, dass diese Studie die derzeit verfügbaren Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten von SZC verbessert und ergänzt, indem sie auf eine breitere chinesische Bevölkerung ausgedehnt wird.

Ziele:

Primäre Ziele: Beschreibung der Sicherheit und Verträglichkeit von SZC für das Hyperkaliämie-Management bei chinesischen Patienten in Bezug auf unerwünschte Ereignisse (AEs), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) und Abbrüche von SZC aufgrund unerwünschter Ereignisse (DAEs) und spezifischer UEs (Ödeme und Hypokaliämie).

Sekundäre Ziele:

• Beschreibung der Sicherheit und Verträglichkeit von SZC für das HK-Management bei chinesischen Patienten mit Hyperkaliämie in Bezug auf UEs, SUEs und DAEs und spezifische UEs (Ödeme und Hypokaliämie), die nach Einschätzung der Studienärzte in ursächlichem Zusammenhang mit SZC stehen.
• Verständnis des Behandlungsmusters von SZC in der realen klinischen Praxis zur Behandlung von HK bei chinesischen Patienten.
• Zur Beschreibung des sK-Levels von Patienten, die während des Beobachtungszeitraums mit SZC behandelt wurden

Methoden:

Studiendesign: Die Studie ist eine multizentrische prospektive beobachtende Kohortenstudie, in die laufende Patienten und neue Anwender für das HK-Management auf SZC bei der Studieneinschreibung in die reale klinische Praxis aufgenommen werden. Die in Frage kommenden Patienten werden von Ärzten in jedem Studienzentrum durch Beurteilung der Patienten oder Durchsicht der Krankenakte identifiziert.

Die Verschreibung (einschließlich Beginn, Dosisanpassung oder Unterbrechung) oder Absetzen von SZC wird von Ärzten gemäß der praktischen klinischen Praxis und in Übereinstimmung mit dem lokalen Etikett festgelegt. Kein AZ-Mitarbeiter oder Mitglied des Forschungsbetriebsteams greift zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie durch irgendeinen Ansatz in die Entscheidungsfindung eines Arztes oder Patienten ein.

Jeder Patient wird nach klinischer Standardpraxis 6 Monate lang nach der Aufnahme nachbeobachtet.

Am Studieneinschreibungstag (Tag 1) werden die Patienten in 2 Gruppen als neue Benutzergruppe und laufende Benutzergruppe eingeteilt. Neue Benutzer sind so definiert, dass die Patienten ohne SZC-Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme SZC am Tag der Studienaufnahme einnehmen. Fortlaufende Anwender sind definiert, dass die Patienten mit SZC-Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor dem Studieneinschreibungstag die SZC-Behandlung nach der Einschreibung fortsetzen. Die Patienten mit vorheriger SZC-Behandlung, die die SZC-Behandlung nach der Aufnahme nicht fortsetzen, werden nicht eingeschlossen.

Gemäß der klinischen Standardpraxis sollten neue Benutzer von SZC innerhalb von 1-3 Tagen nach Beginn der Behandlung einen Arzt aufsuchen, um den Kaliumgehalt erneut zu testen, während laufende Benutzer den Arzt alle 1-2 Monate zur Überwachung des Kaliumspiegels oder zur Beratung bei chronischen Erkrankungen aufsuchen sollten.

Für neue Benutzergruppe

• Die „Studienindex-SZC-Behandlungsepisode“ beginnt am Tag der Studieneinschreibung.
• Nachsorgeuntersuchungen sind am 3. Tag, im 1. Monat, im 3. Monat und im 6. Monat ab dem Tag der Studieneinschreibung geplant.

Für laufende Benutzergruppe

• Die „Studienindex-SZC-Behandlungsepisode“ begann vor dem Tag der Studieneinschreibung.
• Nachsorgeuntersuchungen sind im 1. Monat, im 3. Monat und im 6. Monat ab dem Tag der Studieneinschreibung geplant.

Besuche an Tag 1 (Tag der Studieneinschreibung) und Tag 3 (gilt nur für Patienten in einer neuen Benutzergruppe) finden vor Ort statt. Bei Besuchen in Monat 1, Monat 3 und Monat 6 findet der Besuch vor Ort statt, wenn der Patient die SZC-Behandlung zu den Besuchszeitpunkten fortsetzt. Andernfalls wird der Besuch telefonisch durchgeführt. Bei jedem Besuch werden Sicherheitsergebnisse, sK-Messdaten (falls verfügbar), Behandlungsdaten von SZC (falls zutreffend) und andere zugehörige Daten (falls verfügbar) erhoben, wie in Abschnitt 6.1.2 beschrieben.

Datenquelle: Diese Studie basiert auf primären (prospektiven) Daten, die von ungefähr 60 Krankenhäusern in China gesammelt wurden, die 1500 Patienten rekrutierten. Die Prüfer vor Ort sind dafür verantwortlich sicherzustellen, dass alle erforderlichen Daten gesammelt und in das elektronische Fallberichtsformular (eCRF) eingegeben werden.

Studienpopulation: In diese Studie werden chinesische Patienten aufgenommen, die am Tag der Studieneinschreibung neue und dauerhafte Anwender von SZC sind, wie oben definiert. Berechtigte Patienten können diejenigen sein, die sich einer Dialysebehandlung unterziehen oder nicht.

Exposition: Arzneimittelexposition der SZC-Behandlung. Die Behandlungsdosis und -dauer von SZC liegen im Ermessen des behandelnden Arztes des Patienten.

Ergebnis(se): Studienmessungen werden am Tag der Studieneinschreibung (Tag 1) und bei den geplanten Studienbesuchen erhoben.

Primäre Endpunkte:

Auftreten von UEs, SUEs und DAEs, insbesondere UEs (Ödeme und Hypokaliämie). Ödeme sind als AE mit einem der folgenden bevorzugten Begriffe (PTs) definiert: Umfasst Flüssigkeitsüberlastung, Flüssigkeitsretention, generalisiertes Ödem, Hypervolämie, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung. Hypokaliämie ist definiert als ein UE mit einem Labor-Kaliumwerttest unter 3,5 mmol/L

Sekundäre Endpunkte:

• Auftreten von UEs, SUEs und DAEs, insbesondere UEs (Ödeme und Hypokaliämie), die nach Einschätzung der Prüfärzte in ursächlichem Zusammenhang mit SZC stehen.
• Durchschnittliche SZC-Tagesdosis, Häufigkeit unterschiedlicher SZC-Dosierungen, Dauer der SZC-Behandlung, Dosisänderungen und Gründe für Dosisänderungen.

• Veränderung des getesteten sK zwischen V1 und V3 sowie durchschnittliche (innerhalb des Patienten) sK-Werte während der Studie. Eine Bewertung, ob ein Patient zu Normokaliämie neigt oder nicht. Zwei Kriterien für Normokaliämie werden berücksichtigt:

  • sK zwischen 3,5 bis 5,0 mmol/L, einschließlich
  • sK zwischen 3,5 bis einschließlich 5,5 mmol/L. Begründung der Stichprobengröße: Die Gesamtstichprobengröße für diese Studie beträgt 1500 gemäß der obligatorischen Anforderung der NMPA. Es wird davon ausgegangen, dass die Größe der neuen Benutzergruppe zwischen 500 und 1000 liegen wird, während der Rest eine fortlaufende Benutzergruppe wäre. Primäre Ergebnismessungen sind: 1) Prozentsatz der gesamten UEs, SUEs, DAEs und spezifischen UEs (Ödeme und Hypokaliämie) während der ersten Periode (die Zeitspanne zwischen dem ersten und dem zweiten Besuch nach Beginn der SZC, schließt nur die neue Benutzergruppe ein) ; und 2) Inzidenzraten von allgemeinen UEs, SUEs, DAEs und spezifischen UEs (Ödeme und Hypokaliämie) während der zweiten Periode (beginnend nach dem Ende der anfänglichen Behandlungsperiode, einschließlich bestehender Benutzergruppe und möglicherweise einer Untergruppe neuer Benutzergruppen). Eine detaillierte Definition der ersten und zweiten Periode wird im Abschnitt über die statistische Analyse bereitgestellt.

Unter der Annahme, dass die Punktschätzung 10 % beträgt, könnte die angenommene Größe von 500 bis 1.000 neuen Benutzern für den Prozentsatz aller unerwünschten Ereignisse die Schätzung des 95 %-Konfidenzintervalls (KI) von [7,4 %, 12,6 %] bis [8,1 %, 11,9 % liefern. ].

Für die Inzidenzraten von UE insgesamt, unter der Annahme, dass die Punktschätzung 107,88 pro 100 Personenjahre beträgt, könnte die angenommene Größe von 500 bis 1000 Patienten über 0,5 bis 1,5 Monate das 95-%-Konfidenzintervall von [71,32, 163,12] bis [91,13, 127,72].

Die Schätzung der Stichprobengröße in anderen Szenarien sowie eine detaillierte Beschreibung des Schätzansatzes werden in Abschnitt 5.4 bereitgestellt.

Statistische Analyse:

Diese Studie hat in erster Linie deskriptiven Charakter ohne formelle Hypothesenprüfung für die Ziele. Die Analysen bestehen in der Regel aus Schätzungen (von Wahrscheinlichkeiten, Raten, Mittelwerten usw.) mit den entsprechenden 95%-KIs sowie unterstützenden deskriptiven Statistiken wie Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, Minimum, Maximum und Quartile.